靶向蛋白酶降解(TED)平台制造技术

本发明专利技术涉及靶向蛋白酶降解(TED)平台，具体地，本发明专利技术公开了一种式Ia或式Ib所示的靶标分子

【技术实现步骤摘要】
靶向蛋白酶降解(TED)平台


[0001]本专利技术属于生物医药，具体地，涉及一种靶向蛋白酶降解(TED)平台。

技术介绍

[0002]现代分子生物学从3个基本层次上调控蛋白的表达水平：首先，在DNA水平，通过基因敲除， 从而使目标蛋白的DNA失活；其次，在mRNA水平，通过小分子RNA，与目标蛋白的mRNA结合， 从而抑制mRNA的翻译及表达；再次，在蛋白水平，通过对翻译后靶蛋白的修饰，例如甲基化、磷 酸化、糖基化等，从而调整靶蛋白的量及活性。
[0003]就药物研发的总体发展来看，小分子和大分子两种药物形式都有各自的优势与不足。如小分子 药物的发展一直面临如何维持体内药物浓度以及耐药性等关键挑战。有些靶点部位的形状不利于小 分子的药物设计而成为“不可成药”的靶点。针对这些靶点目前还未找到有效的调控方式。单抗虽相 对于小分子具有高亲和力和高选择性的优势，易于开发成高效、高选择性的药物，但其最大的弊端 在于无法透过细胞膜，因此无法作用于胞内靶点。抗体药物偶联体(ADC)利用具有内吞性的抗体提 供靶向并作为载体将超级毒素药物送达靶向部位。ADC类药物开发遇到的瓶颈是治疗窗口不够宽， 除了抗体本身引起的毒副作用外，超级毒素会因偶联的非均一性而在到达靶位前脱落，引起严重 毒副作用。此外，泛素
‑
蛋白酶体系统正常生理功能负责清理细胞中变性、变异或者有害的蛋白。
[0004]综上所述，本领域迫切需要开发能够更高效、且可重复利用的降解靶蛋白从而治疗相关疾病的 化合物。

技术实现思路
/>[0005]本专利技术的目的在于提供一种能够更高效、且可重复利用的降解靶蛋白从而治疗相关疾病的化合 物。
[0006]在本专利技术的第一方面，提供了一种如式Ia或式Ib所示的偶联物或其药学上可接受的盐，
[0007]R
L
‑
R
T
‑
L1
‑
R
E3
ꢀꢀꢀ
(Ia)
[0008]R
T
‑
L1
‑
R
E3
‑
R
L
ꢀꢀꢀ
(Ib)
[0009]其中，
[0010](a)所述R
E3
为E3连接酶配体部分；
[0011](b)所述R
T
为靶标分子部分；
[0012](c)所述L1为连接R
E3
和R
T
部分的连接头，且L1如式II所示；
[0013]‑
W1‑
L2
‑
W2‑ꢀꢀꢀ
(II)
[0014]其中，
[0015]W1和W2各自独立地为
‑
(W)
s
‑
；其中，s＝0、1、2、3或4(较佳地，s＝0、1或2，更佳地，s＝1 或2)，W各自独立地选自下组：无(键)、
‑
C(R
b
)2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO
‑
、
ꢀ‑
PO3‑
、
‑
C(R
b
)＝C(R
b
)
‑
、
‑
C≡C
‑
、取代或未取代的C3
‑
8环烷基、取代或未取代的4至10
元杂环烷基、 取代或未取代的C6
‑
10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基(较佳地，W各自独立地选自下组：
ꢀ‑
N(R
a
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C≡C
‑
；更佳地，W各自独立地选自下组：
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C≡C
‑
)；
[0016]L2如式III所示，
[0017]‑
(M)
o
‑ꢀꢀꢀ
(III)
[0018]其中，下标o为2～50的整数(较佳地，下标o为2～20的整数，更佳地，下标o为2～10的整数； 最佳地，下标o为2、3、4、5、6或7)；M各自独立地为选自下组的二价基团：
‑
C(R
b
)2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO
‑
、
‑
PO3‑
、
‑
C(R
b
)＝C(R
b
)
‑
、
‑
C≡C
‑
、取代或未取代的C3‑8环烷基、取 代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
10
芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基、氨 基酸残基；
[0019](d)R
L
为R'或R"；
[0020](d1)R'不存在或为H、活性基团或离去基团；较佳地，R'各自独立地选自下组：H、
‑
OH、
‑
SH、
ꢀ‑
COOH、
‑
COO
‑
C1‑6烷基、保护基团(如氨基保护基团)；
[0021](d2)R"为
‑
W3‑
L
P1
‑
W
P1
‑
(R
P
)
q1
；其中，
[0022]W3选自：无，或由1、2或3个各自独立地选自下组的二价片段组成的二价基团：W'、 和W
U
；其中，W
U
为可自发裂解的二价片段；
[0023]L
P1
为
‑
(M')
t1
‑
W
Y
‑
(M')
t2
‑
；其中，W
Y
为无或在细胞表面或细胞质内可裂解的二价连接部 分；下标t1和t2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
[0024]W
P1
为无、
‑
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式Ia或式Ib所示的偶联物或其药学上可接受的盐，R
L
‑
R
T
‑
L1
‑
R
E3
ꢀꢀ
(Ia)R
T
‑
L1
‑
R
E3
‑
R
L
ꢀꢀ
(Ib)其中，(a)所述R
E3
为E3连接酶配体部分；(b)所述R
T
为靶标分子部分；(c)所述L1为连接R
E3
和R
T
部分的连接头，且L1如式II所示；
‑
W1‑
L2
‑
W2‑ꢀꢀ
(II)其中，W1和W2各自独立地为
‑
(W)
s
‑
；其中，s＝0、1、2、3或4(较佳地，s＝0、1或2，更佳地，s＝1或2)，W各自独立地选自下组：无(键)、
‑
C(R
b
)2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO
‑
、
‑
PO3‑
、
‑
C(R
b
)＝C(R
b
)
‑
、
‑
C≡C
‑
、取代或未取代的C3
‑
8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6
‑
10芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基(较佳地，W各自独立地选自下组：
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C≡C
‑
；更佳地，W各自独立地选自下组：
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C≡C
‑
)；L2如式III所示，
‑
(M)
o
‑ꢀꢀ
(III)其中，下标o为2～50的整数(较佳地，下标o为2～20的整数，更佳地，下标o为2～10的整数；最佳地，下标o为2、3、4、5、6或7)；M各自独立地为选自下组的二价基团：
‑
C(R
b
)2‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
a
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
SO2‑
、
‑
SO
‑
、
‑
PO3‑
、
‑
C(R
b
)＝C(R
b
)
‑
、
‑
C≡C
‑
、取代或未取代的C3‑8环烷基、取代或未取代的4至10元杂环烷基、取代或未取代的C6‑
10
芳基、取代或未取代的5至10元杂芳基、氨基酸残基；(d)R
L
为R'或R"；(d1)R'不存在或为H、活性基团或离去基团；较佳地，R'各自独立地选自下组：H、
‑
OH、
‑
SH、
‑
COOH、
‑
COO
‑
C1‑6烷基、保护基团(如氨基保护基团)；(d2)R"为
‑
W3‑
L
P1
‑
W
P1
‑
(R
P
)
q1
；其中，W3选自：无，或由1、2或3个各自独立地选自下组的二价片段组成的二价基团：W'、和W
U
；其中，W
U
为可自发裂解的二价片段；L
P1
为
‑
(M')
t1
‑
W
Y
‑
(M')
t2
‑
；其中，W
Y
为无或在细胞表面或细胞质内可裂解的二价连接部分；下标t1和t2各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；W
P1
为无、
‑
S
‑
S
‑
或其中，*代表与L
P1
连接的部分；较佳地，W
P1
为
‑
S
‑
S
‑
或下标q1＞0(较佳地，q1＝1)；R
P
为
‑
W4‑
L
P4
‑
R
P1
、
‑
W4‑
L
P4
‑
R
P1
‑
R
TED
或
‑
W4‑
L
P4
‑
R
P1
‑
R"'；其中，W4为无或
‑
(W")
s1
‑
W
P2
‑
(W")
s2
‑
；L
P4
为
‑
(M')
t5
‑
；R
TED
为
‑
R
T
‑
L1
‑
R
E3
或
‑
R
E3
‑
L1
‑
R
T
；其中，下标s1和s2各自独立地为0、1、2、3或4；t5为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(较佳地，t5为0、1、2或3)；W
P2
为无、NH、
‑
C(R
b
)(COOH)
‑
、
‑
C(R
b
)(COR"')
‑
、
‑
C(R
b
)(NR
a
)
‑
(如
‑
CH(
‑
NH2)
‑
)、
‑
N(R"')
‑
或
‑
C(R
b
)(NH(R"'))
‑
；R"'为
‑
W5‑
L
P2
‑
W6‑
L
P3
‑
R
P2
；其中，L
P2
为
‑
(M')
t3
‑
；L
P3
为
‑
(M')
t4
‑
；其中下标t3和t4各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10(较佳地，t3和t4各自独立地为0、1、2或3)；W5为
‑
(W')
s4<...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹小冬，王晓磊，
申请(专利权)人：嘉兴优博生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：