一种阿戈美拉汀口腔膜剂及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种阿戈美拉汀口腔膜剂及其制备方法，所述口腔膜剂至少包括阿戈美拉汀、成膜材料，以及增塑剂、崩解剂、矫味剂或甜味剂、稳定剂中的一种或多种。本发明专利技术通过加入适量的成膜材料、增塑剂、崩解剂和稳定剂等辅料，制备外观光洁、厚度均一、崩解迅速、机械性能良好、至少70%阿戈美拉汀以无定型状态存在，稳定性良好，其生物利用度明显高于原研片剂，可以快速释放溶解，吸收起效更快。本发明专利技术的药物组合物使得阿戈美拉汀可以通过颊粘膜或舌下黏膜进行给药。下黏膜进行给药。下黏膜进行给药。

【技术实现步骤摘要】
一种阿戈美拉汀口腔膜剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂领域，具体是一种阿戈美拉汀口腔膜剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]阿戈美拉汀由施维雅(Servier)公司研发，首先于2009年2月19日获得欧洲药物管理局(EMA)批准，之后于2011年11月28日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准，最初由施维雅在乌克兰和中国上市，商品名为Valdoxan。阿戈美拉汀是与5
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羟色胺2C/2B(5
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HT2C/5
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HT2B)受体结合的拮抗剂，同时又是褪黑素MT1 and MT2受体的激动剂。该药适用于治疗重度抑郁症。Valdoxan为口服薄膜衣片，每片含25mg阿戈美拉汀，推荐剂量为每次25mg，每日1次，睡前服用。
[0003]阿戈美拉汀口服后吸收快速且良好(≥80％)，但绝对生物利用度低(口服治疗剂量＜5％)，并且个体间差异较大。造成阿戈美拉汀如此低的绝对生物利用度，是由于首过效应导致的。因此，开发一种新的给药途径，选择一种合适的剂型，避免首过效应，提高生物利用度，消除个体差异，缩短达峰时间，是开发新型阿戈美拉汀制剂的关键所在。
[0004]中国专利CN 1981752 B显示原研公司进行了黏膜或舌下吸收的口崩片的开发，但是该口崩片在未通过3期临床实验。分析推测，口崩片无法固定在口腔内，片剂有被患者过早吞咽的风险，活性物质无法充分的经口黏膜或舌下吸收。
[0005]中国专利CN 102579415 B公开了一种含阿戈美拉汀的口腔黏膜或舌下给药的片剂。该片剂可避免肝脏的首过效应，提高生物利用度，并且降低刺激性。但是在该专利中，使用了较大的原料药粒径(48μm～150μm)，导致其无法快速的在口腔黏膜中释放，生物利用度提升有限。并且由于需要较长时间的含服，与CN 1981752 B专利一致，该片剂有被患者过早吞咽的风险，活性物质无法充分的经口黏膜或舌下吸收。
[0006]中国专利CN 113908132 A公布了一种含阿戈美拉汀及其衍生物口腔贴片，该贴片为缓释贴片，未体现膜剂快速释放的优势。并且该膜剂长期存在于病人嘴中，有明显异物感。阿戈美拉汀的患者为精神病类患者，口腔内的异物会严重影响患者的顺应性。
[0007]中国专利CN 113613645 B公布了一种含有阿戈美拉汀的经黏膜治疗系统。该给药系统能避免肝脏的首过效应，提高生物利用度。但该系统制备复杂，成本高昂。使用溶剂制备，有溶剂残留风险，不环保且安全性低。释放缓慢，长期在口腔有异物感，影响患者顺应性。
[0008]综上所述，现有的阿戈美拉汀的制剂主要存在以下缺点：
[0009](1)舌下片无法固定位置，有较早被吞咽风险；
[0010](2)部分专利技术工艺复杂，安全性差，生产周期长、能耗高；
[0011](3)部分片剂崩解较慢，长期存在于口腔，患者顺应性差；
[0012](4)原研片剂生物利用度较低。

技术实现思路

[0013]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种阿戈美拉汀口腔膜剂及其制备方法。
[0014]本专利技术的技术方案如下：
[0015]一种口腔膜剂，所述口腔膜剂至少包括阿戈美拉汀、成膜材料，以及增塑剂、崩解剂、矫味剂或甜味剂、稳定剂中的一种或多种。
[0016]所述的口腔膜剂，所述膜剂的大小为0.1cm2—100cm2，优选为0.5cm2—25cm2。
[0017]所述的口腔膜剂，所述膜剂的厚度为10
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500μm，优选30
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300μm。
[0018]所述的口腔膜剂，所述阿戈美拉汀与成膜材料的比例为1：0.5—1：100；优选地，所述阿戈美拉汀与成膜材料的比例比为1：1—1：50。
[0019]所述的口腔膜剂，阿戈美拉汀晶型状态小于30％，优选的，阿戈美拉汀晶型状态小于10％。
[0020]所述的口腔膜剂，按重量份计算，至少包括0.1—25重量份的阿戈美拉汀，5—99重量份的成膜材料，0.1—20重量份的增塑剂，0.1—20重量份的崩解剂，0.1—10重量份的矫味剂或甜味剂，0.1—10重量份的抗氧化剂。
[0021]所述的口腔膜剂，所述成膜材料选自共聚维酮、soluplus、聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟乙纤维素中的一种或多种；优选地，所述成膜材料选自共聚维酮、聚氧乙烯、soluplus中的至少一种；更优选地，所述成膜材料选自共聚维酮VA64、聚氧乙烯。
[0022]所述的口腔膜剂，所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、山梨醇、甘露醇、邻苯二甲酸二丁酯中的一种或多种。
[0023]所述的口腔膜剂，所述崩解剂选自低取代羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、淀粉、甲基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、聚克立林钾、微晶纤维素、交联羧甲基淀粉钠中的一种或多种。
[0024]所述的口腔膜剂，所述甜味剂选自阿司帕坦、甘露醇、甘油、果糖、木糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、糖精、糖精钠、甜菊素、蔗糖、乳糖、乙酰舒泛钾、麦芽糖醇、环拉酸钠、阿力糖、拉克替醇中的一种或多种。
[0025]所述的口腔膜剂，所述矫味剂选自薄荷脑、枸橼酸钠、海藻糖、无水枸橼酸、香精、丙酸乙酯、丙二酸二乙酯、枸橼酸、酒石酸、乳酸、富马酸、马来酸中的一种或多种。
[0026]所述的口腔膜剂，所述抗氧化剂选自丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、维生素E、维生素E衍生物、维生素C、叔丁基对苯二酚、黄酮类、茶多酚中的一种或多种。
[0027]所述口腔膜剂的制备方法，其制备方法可以为热熔挤出、溶剂法，其制备方式如下：
[0028](1)称取处方量原辅料，加或不加溶剂，使其熔融或溶解；
[0029](2)将熔融或溶解的物料制成膜剂；
[0030](3)将膜剂裁剪至合适的大小。
[0031]本专利技术具有如下的有益效果：
[0032]本专利技术通过加入适量的成膜材料、增塑剂、崩解剂和稳定剂等辅料，制备外观光洁、厚度均一、崩解迅速、机械性能良好、至少70％阿戈美拉汀以无定型状态存在，稳定性良好，其生物利用度明显高于原研片剂，可以快速释放溶解，起效更快。本专利技术的药物组合物
使得阿戈美拉汀可以通过颊粘膜或舌下黏膜进行给药。
[0033]本专利技术的阿戈美拉汀口腔膜剂，溶解性较好，在30s内可以完全崩解，并迅速被口腔黏膜吸收，达到快速起效的目的。同时在阿戈美拉汀处方中加入稳定剂，确保产品的稳定性。
[0034]本专利技术的阿戈美拉汀膜剂中添加甜味剂或矫味剂掩盖药物的不良刺激性，大大提高了患者使用的顺应性。
[0035]本专利技术的药物组合物是通过将所述药物制剂贴附于受试者的口腔黏膜，舌下或口颊，药物通过口腔黏膜被吸收并进入到血液中，吸收迅速，与原研片相比大大缩短血药浓度达峰时间，且本专利技术的药物制剂不受进食影响，不需要饮水，崩解本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种口腔膜剂，其特征在于，所述口腔膜剂至少包括阿戈美拉汀、成膜材料，以及增塑剂、崩解剂、矫味剂或甜味剂、稳定剂中的一种或多种。2.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，所述膜剂的大小为0.1cm2—100cm2，优选为0.5cm2—25cm2。3.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，所述膜剂的厚度为10
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500
µ
m，优选30
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300
µ
m。4.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，所述阿戈美拉汀与成膜材料的比例为1：0.5—1：100；优选地，所述阿戈美拉汀与成膜材料的比例比为1：1—1：50。5.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，阿戈美拉汀晶型状态小于30%，优选的，阿戈美拉汀晶型状态小于10%。6.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，按重量份计算，至少包括0.1—25重量份的阿戈美拉汀，5—99重量份的成膜材料，0.1—20重量份的增塑剂，0.1—20重量份的崩解剂，0.1—10重量份的矫味剂或甜味剂，0.1—10重量份的抗氧化剂。7.根据权利要求1所述的口腔膜剂，其特征在于，所述成膜材料选自共聚维酮、soluplus、聚维酮、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚乙二醇、羟丙纤维素、羟乙纤维素中的一种或多种；优选地，所述成膜材料选自共聚维酮、聚氧乙烯、soluplus中的至少一种；更优选地，所述成...

【专利技术属性】
技术研发人员：戈震，杨军，苗孔颂，陶利英，姚丽萍，
申请(专利权)人：杭州成邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：