制备4-五氟化硫基苯甲酰基胍的方法技术

本发明专利技术涉及制备式（Ⅰ）的４－五氟化硫基苯甲酰基胍的方法，其中Ｒ１至Ｒ４具有权利要求书中所给出的含义。式（Ⅰ）化合物构成ＮＨＥ１抑制剂，能用于治疗心血管疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备式I的4-五氟硫基苯甲酰基胍的方法。式I化合物是 NHE1抑制剂，能用于例如治疗心血管病症。
技术介绍
德国申请10222192描述了作为NHE1抑制剂的五氟硫基苯曱酰基胍。 但是，其中所述的用于制备这些化合物的方法收率低、需要造成巨大技术 复杂性或不适合于大规模制备的试剂和反应条件。
技术实现思路
现已发现， 一种新的高效合成法能够避免所述缺点，该方法以可购买 得到的4-硝基苯基五氟化硫为原料。因此，本专利技术涉及制备式I化合物和其盐的方法其中各含义为Rl 是氢，具有l、 2、 3或4个碳原子的烷基，具有l、 2、 3或4个碳 原子的烷氧基，NR10R11 , -Op-(CH2)n-(CF2)0-CF3或者-(SOm)q-(CH2)r-(CF2)s-CF3; R10和R11彼此独立地是氢，具有1、 2、 3或4个碳原子的烷基或者 -CH2-CF3;m 是0， l或2; n, o， p， q， r和s彼此独立地是0或1; R2 是氢，-(SOjOHCH^^CF^-CF^具有l、 2、 3、 4、 5或6个碳原子的烷基，具有3、 4、 5、 6、 7或8个碳原子的环烷基，其中l、 2、 3 或4个氢原子可以被氟原子代替；h 是O, 1或2;z 是0或1;k 是0， 1， 2， 3或4;1 是0或1;或者R2 是-(CH2)t-苯基或者-0-苯基，其是未取代的或者被1、 2或3个选自下组的原子团取 代-Ou-(CH2)v-CF3，具有l、 2、 3或4个碳原子的烷氧基， 具有l、 2、 3或4个碳原子的烷基和-802(:113; t 是O, 1, 2， 3或4; u 是0或1; v 是O, 1， 2或3;或者R2是-(CH上-杂芳基其是未取代的或者被1、 2或3个选自下组的原子团取 代-Oy-(CH2)v-CFv具有l、 2、 3或4个碳原子的垸氧基和 具有l、 2、 3或4个碳原子的烷基，-S02CH3; w 是O, 1， 2， 3或4;x 是0或1;y 是0， 1, 2或3;R3和R4，彼此独立地是氢或F; 如图l所描绘的，该方法包括a) 将式II的4-硝基苯基五氟化硫衍生物还原为式III的胺，b) 用卣化剂在氨基的邻位卣化式III化合物，得到式IV化合物，c) 利用适宜的亲核试剂或有机元素化合物(organoelement compound)、例 如烷基硼化合物用取代基R2置换式IV化合物中的卣素取代基，如果合适， 利用催化作用，d) 用卣素取代基置换式V化合物中的氨基官能团，e) 用腈官能团置换式VI化合物中的卤素取代基，f) 将式VII化合物中的腈官能团水解为羧酸，g) 将式VIII的羧酸转化为式I的酰基胍， 其中在式II、 III、 IV、 V、 VI、 VII和VIII化合物中， Rl至R4如式I中所定义，且 X和Y彼此独立地是F、 CI、 Br或I。在一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R1是氢，具有l、 2、 3或4个碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，NR10R11, -0-CH2-CF3或 者-SOm-(CH2)r-CF3，其中R10和Rll彼此独立地是氢，具有1、 2、 3或4 个碳原子的烷基或者-CH2-CF3，并且其中m是O, l或2， r是0或l，特 别优选其中Rl是氢或曱基的化合物。在另一个实施方案中，优选这样的 式I化合物，其中R2是氢，具有l、 2、 3或4个碳原子的烷基或者 画SOh-(CH2)k-CF3(其中h是0， 1或2, k是0或l)，苯基或者-O-苯基，它 们是未取代的或者如所述的那样被取代，特别优选其中R2是氢或甲基的 化合物。在另一个实施方案中，优选这样的式I化合物，其中R3和R4是氢。 制备式I化合物的工艺开始于步骤a(流程图1)，通过原则上可用于将7芳族硝基化合物还原为芳族胺的已知方法将式II化合物转化为式III化合物。 这类方法例如在 R.C. Larock， Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999， 821-828和其中所引用的参考文献 中有描述。随后(步骤b)，将式III化合物溶于有机溶剂A并与卣化剂例如溴化剂 反应。在这种情况下反应温度一般为-30。C至+150。C，优选0。C至40。C。 反应时间一般为10min至20h，这取决于混合物的组成和所选择的温度范 围。所得反应混合物可以如下进行后处理随后通过一层硅胶过滤，用有 机溶剂A洗涤，在真空中除去溶剂后用常规纯化方法如重结晶、蒸馏或色 谱法对产物进行纯化。例如，将0.1至lOmol式II化合物溶于1000ml有机溶剂A。例如， 对于lmol待卣化的式II化合物而言，使用0.8至1.2当量卣化剂。术语"卣化剂"例如意指囟族元素、卣素-胺复合物、环状和非环状的 N-卣化酰胺与酰亚胺和脲，例如R.C. Larock， Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999， 619-628和其中所引用的参考文献 或者M.B. Smith和J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001， 704-707和 其中所引用的参考文献中所述的那些，如例如N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀 酰亚胺、HBr的H2S04溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，后者 能够每分子转移2个溴原子。术语"溴化剂"例如意指溴元素、溴-胺复合 物、环状和非环状的N-溴化酰胺与酰亚胺和脲，例如R.C. Larock， Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, New York, Weinheim, 1999， 622-624和其 中所引用的参考文献或者M.B. Smith和J. March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Wiley, New York, 2001, 704-707和其中所引用的参考文献中所述的那些，例如N-溴琥銷酰亚胺、HBr的H2S04溶液或1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，后 者能够每分子转移2个溴原子。术语"有机溶剂A"优选意指非质子性溶剂，如例如二氯甲烷、氯仿、 四氯曱烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二曱苯、氯苯、1，2-二氯 乙烷、三氯乙烯或乙腈。反应中生成的任何HX可以被有机或无机碱捕捉。在步骤c中，随后将式I本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅹ化合物　＊＊＊　Ⅹ　其中各含义为：　Ｒ１是氢，具有１、２、３或４个碳原子的烷基，具有１、２、３或４个碳原子的烷氧基，ＮＲ１０Ｒ１１，－Ｏ↓［ｐ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（ＣＦ↓［２］）↓［ｏ］－ＣＦ↓［３］或者－ （ＳＯ↓［ｍ］）↓［ｑ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－（ＣＦ↓［２］）↓［ｓ］－ＣＦ↓［３］；　Ｒ１０和Ｒ１１　彼此独立地是氢，具有１、２、３或４个碳原子的烷基或者－ＣＨ↓［２］－ＣＦ↓［３］；　ｍ是０，１或２　ｎ，ｏ ，ｐ，ｑ，ｒ和ｓ　彼此独立地是０或１；　Ｒ６是－（ＳＯ↓［ｈ］）↓［ｚ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］－（ＣＦ↓［２］）↓［ｌ］－ＣＦ↓［３］，具有１、２、３、４、５或６个碳原子的烷基，具有３、４、５、６、７或８个碳原子的环烷基，其 中１、２、３或４个氢原子可以被氟原子代替；　ｈ是０，１或２；　ｚ是０或１；　ｋ是０，１，２，３或４；　ｌ是０或１；　或者　Ｒ６是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－苯基或者－Ｏ－苯基，　其是未取代的或者被１ 、２或３个选自下组的原子团取代：－Ｏ↓［ｕ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｖ］－ＣＦ↓［３］，具有１、２、３或４个碳原子的烷氧基，　具有１、２、３或４个碳原子的烷基和－ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］；　ｔ是０，１，２，３或４；　ｕ是０或 １；　ｖ是０，１，２或３；　或者　Ｒ６是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｗ］－杂芳基　其是未取代的或者被１、２或３个选自下组的原子团取代：－Ｏ↓［ｘ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］－ＣＦ↓［３］，具有１、２、３或４个碳原子的烷氧基 和具有１、２、３或４个碳原子的烷基，－ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］；　ｗ是０，１，２，３或４；　ｘ是０或１；　ｙ是０，１，２或３；　Ｒ３和Ｒ４，　彼此独立地是氢或Ｆ；　和其盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G舒贝特，HW克勒曼，
申请(专利权)人：塞诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]