吡啶-1-氧化物衍生物及其转化为药物活性化合物的方法技术

本发明专利技术涉及Ｎ－［２－羟基－３－（１－哌啶基）－丙氧基］－吡啶－１－氧化－３－甲脒及其旋光对映体（Ｒ）－（－）－Ｎ－［２－羟基－３－（１－哌啶基）－丙氧基］－吡啶－１－氧化－３－甲脒和（Ｓ）－（＋）－Ｎ－［２－羟基－３－（１－哌啶基）－丙氧基］－吡啶－１－氧化－３－甲脒。另外，本发明专利技术还涉及可用作药物活性成分的Ｎ－［２－羟基－３－（１－哌啶基）－丙氧基］－吡啶－１－氧化－３－甲亚胺酸酰氯的制备，以及使用本发明专利技术化合物作为中间体制备这一化合物的旋光对映体的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的吡啶-1-氧化-3-甲脒衍生物，它可以用作生产治疗糖尿病合并症用药物之活性成分的中间体。亦即本专利技术涉及化合物N--吡啶-1-氧化-3-甲脒及其旋光对映体(R)-(-)-N--吡啶-1-氧化-3-甲脒和(S)-(+)-N--吡啶-1-氧化-3-甲脒。另外，本专利技术还涉及可用作药物活性成分的N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的制备，以及使用本专利技术化合物作为中间体制备这一化合物的旋光对映体的方法。WO 00/50403公开并要求了N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯新化合物，而且也描述了其制备方法。此化合物通过氧化N--吡啶-3-甲亚胺酸酰氯制备。在使用过酸的氧化过程中，优先生成哌啶环与吡啶环的N原子都被氧化的双-N-氧化衍生物，因此为了确保在氧化方法的过程中主要生成吡啶-N-氧化衍生物，氧化必须在强酸存在下进行。但这一方法的产率并不能令人满意。WO 00/50403中还描述了N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的旋光对映体。它们使用适当的旋光原料按制备外消旋化合物的类似方法制备。鉴于N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯及其旋光对映体不仅可用于治疗糖尿病合并症(主要是糖尿病性视网膜病、神经病和肾病变)，同时还能降低慢性胰岛素抗药性，这些化合物是有价值的药物活性成分。然而，为了使这些化合物能够用于制药工业，需要一种更为简便的制备它们的方法。基于这一发现，本专利技术提供了N--吡啶-1-氧化-3-甲脒及其酸加成盐。本专利技术还提供了上述化合物的旋光对映体(R)-(-)-N--吡啶-1-氧化-3-甲脒和(S)-(+)-N--吡啶-1-氧化-3-甲脒，以及这些化合物的酸加成盐。下文中，“旋光对映体”是指其旋光纯度至少80％，优选至少90％，最优选至少96％的化合物，亦即所述化合物含有至少这种质量比的特定旋光对映体。“酸加成盐”是指所述化合物与无机或有机酸按已知方法生成的盐。如上所述，本专利技术化合物可以用作生产N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的中间体。因此，本专利技术涉及N--吡啶-1-氧化-3-甲脒及其旋光对映体在制备N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯及其旋光对映体中的应用。本专利技术的化合物N--吡啶-1-氧化-3-甲脒优选用下述方法制备。使用3-氰基-吡啶作为原料化合物，并且式(II)的3-氰基-吡啶-1-氧化物(该化合物是文献已知的可以通过氧化生成。使用过酸作为氧化剂，优选间氯过苯甲酸。如此获得的产物可以通过结晶提纯，但粗产物也可以直接用于下一合成步骤中。使式(II)3-氰基-吡啶-1-氧化物与羟胺反应，生成式(III)的3-吡啶-偕胺肟-1-氧化物。反应是在适当水溶液中由3-氰基-吡啶-1-氧化物与羟胺在室温下反应完成，其中羟胺的加入要过量，而且这种羟胺是由其盐酸盐与碳酸氢钠在水中反应就地释出的。产物沉淀析出，从而能够很容易地分离和通过结晶提纯。式(I)N--吡啶-1-氧化-3-甲脒是以式(III)的3-吡啶-偕胺肟-1-氧化物为原料通过与活性3-(1-哌啶子基)-2-羟基-丙烷衍生物反应制备。作为试剂，可以使用1-卤代-或1，2-环氧-衍生物，但优选环状衍生物，可以使用2-羟基-4-氮杂螺壬烷翁的卤化物。最优选的试剂为式(IV)的氯化2-羟基-4-氮杂螺壬烷翁(2-hydroxy-4-azoniaspirononanechloride)。反应使用合适的醇(优选1-3个碳原子的链烷醇，更优选乙醇)作为溶剂在碱性介质中进行。这些试剂可以以任何顺序加入。优选使用稍微过量的活性3-(1-哌啶子基)-2-羟基-丙烷衍生物。反应在高温，优选在溶剂的沸点下进行。如此获得的式(I)化合物可以以碱的形式分离出，并用作制备生物活性N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的中间体，或者可以利用无机或有机酸将这一化合物转化为酸加成盐。例如可以制备单-或二盐酸盐，马来酸盐，或其它酸加成盐，它们适于将所述化合物作为中间体用于制备上述终产物。但没必要分离出用作中间体的N--吡啶-1-氧化-3-甲脒。合成N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的下一步骤也可以不分离式(I)化合物直接进行。当需要制备旋光产物时，式(I)化合物可以在转化之前按照公知的拆分方法通过与适于形成一对非对映体盐的旋光酸反应进行拆分。当获得需要旋光纯度的盐后，可以由其释出旋光碱。然后，如果需要的话，可以将这种碱与无机或有机酸反应生成酸加成盐。碱或盐随后都可以用于本专利技术方法的下一步骤。根据本专利技术，式(I)的N--吡啶-1-氧化-3-甲脒在盐酸存在下重氮化，从而转化为N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。重氮化按照常规方法在-5℃至0℃的温度下缓慢加入碱金属亚硝酸盐(优选亚硝酸钠)完成。在盐酸存在下，如此获得的重氮盐在重氮化温度下分解为式(V)的N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。之后在冷却下碱化反应混合物，用常规方法分离出碱形式的产物。如果需要，可以进一步提纯所得碱，或者用无机或有机酸转化为酸加成盐。优选形成式(V)化合物的马来酸盐或柠檬酸盐，但也可以转化为盐酸盐、二盐酸盐或任何可药用的酸加成盐。通过拆分重氮化制得的式(V)N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯外消旋化合物，制备其需要的旋光对映体。拆分通过再次形成一对非对映体盐完成，优选与二苯甲酰基-酒石酸成盐(使用其适当的旋光形式进行成盐)。如果上述式(I)N--吡啶-1-氧化-3-甲脒的重氮化采用旋光对映体进行，则生成具有满意旋光纯度但旋光性相反的式(V)N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的对映体。因此，根据本专利技术方法的另一变化形式，使用式(I)N--吡啶-1-氧化-3-甲脒的适当旋光对映体进行上述重氮化反应，可以制备旋光的式(V)N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。如果需要，进一步提纯如此获得的碱，或者与无机或有机酸形成酸加成盐。本专利技术的优点是通过使用本专利技术的式(I)化合物作为中间体，能够生产高纯度的N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯，后者具有重要的生物作用。与引言中所述的WO 00/50403中描述的方法相反(在该文献中化合物通过氧化N--吡啶-3-甲亚胺酸酰氯制备)，在本专利技术这一方法中不必考虑出现竞争反应产物。按照本专利技术方法，能够获得高纯度的碱形式N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯。此前这种情形只能通过冗长的纯化或者由马来酸盐释出碱的方式实现。本专利技术的进一步优点是本专利技术的N--吡啶-1-氧化-3-甲脒可以通过合并上文及下列实施例详细描述的步骤生产，无需分离和/或提纯每种中间产物，但仍能获得令人满意的纯度。这种生产中间体N--吡啶-1-氧化-3-甲脒的方法在药品生产的情形下是可行的，从而能够实现生物活性N--吡啶-1-氧化-3-甲亚胺酸酰氯的工业化生产。实现专利技术的最佳方式本专利技术用下列实施例加以说明。实施例13-氰基-吡啶-1-氧化物(式II化合物)的制备20-25℃下将86g(0.378mol)76％间氯过苯甲酸溶于730ml二氯甲烷中，在20-28℃下加入220ml含38.3g(0.378mol)3-氰基-吡啶的二氯甲烷溶液。反应混合物在20-24℃下搅拌24小时。反应结束后蒸发溶剂。将蒸发残留物吸收到430ml甲基叔丁基醚中，滤出沉淀物，洗涤、干燥，本文档来自技高网...

【技术保护点】
Ｎ－［２－羟基－３－（１－哌啶基）－丙氧基］－吡啶－１－氧化－３－甲脒及其酸加成盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：L于雷迪，Z杰格斯尼柴卡，L格鲁伯，L厄特沃斯，J托斯，I特梅斯科兹，A柴卡斯尼施密德特，F雷德，M施奈德尼巴莱，
申请(专利权)人：拜奥列克斯研究发展公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]