多硫酸化多糖治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)制造技术

本发明专利技术公开了一种治疗受试者急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，所述方法通过向需要这种治疗的受试者施用有效量的戊聚糖多硫酸盐(PPS)，尤其是戊聚糖多硫酸钠。戊聚糖多硫酸钠也可用于预防性给药，例如鼻内给药，其功能为灭活引起ARDS的病毒。灭活引起ARDS的病毒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多硫酸化多糖治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年4月9日提交的澳大利亚临时专利申请号为2020901139的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本公开涉及多硫酸化多糖及其组合物在治疗呼吸系统疾病中的医疗用途。特别地，本公开涉及戊聚糖多硫酸盐在治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中的应用。更具体地，本公开涉及戊聚糖多硫酸盐在治疗由冠状病毒(如SARS
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CoV
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2)引起的ARDS中的应用。
[0004]在整个本公开内容中，各种出版物均按编号引用。这些出版物的完整引用，按照它们在申请中出现的顺序，在权利要求书之前的“参考文献”部分给出。这些引用的出版物的公开内容全部并入本文。

技术介绍

[0005]在近代史上，呼吸系统疾病的流行影响了全球的人口。冠状病毒被确定为导致SARS和MERS流行的传染性病原体。这些病毒具有遗传多样性，并且具有在人类和新的人畜共患宿主中相互传播的能力，使与它们抗衡成为挑战[1]。
[0006]至2020年1月7日，已证实一种新的急性呼吸道疾病是由一种新型冠状病毒SARS
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2引起的。由于国际旅行，新疾病COVID
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19的病例迅速席卷世界各地[3]。世界卫生组织(WHO)于2020年3月11日宣布该疾病为流行病[4]。
[0007]感染SARS
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CoVr/>‑
2的患者可能无症状。然而，有症状的患者可能会因上呼吸道感染而出现发烧，干咳和呼吸急促。患者也可能表现出类似流感的症状。当感染更严重并深入肺部时，可能会出现更严重的疾病和呼吸困难。继发感染和/或非肺部疾病(心脏、肾脏并发症)也可能发生。严重的疾病的典型特征为肺炎导致急性呼吸窘迫综合征，这是COVID
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19引起死亡的主要原因之一[5]。
[0008]对于SARS
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2引起的急性呼吸窘迫综合征，尚无确定的治疗方案。相反，辅助护理和非特异性治疗方案被用于改善患者的症状[6]。在这方面，在缺乏有效药物治疗的情况下，肺呼吸机策略无论是单独使用还是与例如广谱抗病毒或抗菌药物或恢复期血浆的联合使用仍然是可选择的主要手段。然而，缺少通气系统来应对SARS
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2引起的急性呼吸窘迫综合征危重患者的大量激增[7]。
[0009]此外，用于ARDS药物治疗的候选药物可能缺乏所需的安全性和活性。例如，一些类固醇通常不应该被使用，因为它们已知会降低免疫反应并可能增加病毒脱落。在既往SARS或MERS流行期间，尝试用类固醇治疗患者和尝试使用经批准的抗病毒药物(利巴韦林、洛匹那韦
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利托那韦)和免疫调节剂一样无效[8]。使用上述药物可以观察到副作用，例如利巴韦林导致贫血[6]。
[0010]因此，显然需要可用于治疗由SARS
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Cov
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2引起的ARDS的药物。

技术实现思路

[0011]戊聚糖多硫酸盐属于多硫酸化多糖类化合物的一员，包括肝素、壳聚糖多硫酸盐、岩藻聚糖，它们多年来一直安全地被用作抗凝剂[9
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14]。戊聚糖多硫酸盐(PPS)是一种比肝素弱的抗凝剂[9，12，13]，其本身被用作术后和预防性的溶栓剂[14]，PPS是目前用于间质性膀胱炎的药物的活性剂。文献已经报道了PPS在治疗骨相关病理和相关疾病中的应用[15，16]。PPS在治疗哮喘、过敏性鼻炎和/或慢性阻塞性肺病(COPD)等炎症性疾病中的应用也已被研究[17]。
[0012]在本公开的工作中，已经观察到PPS可以发挥许多生物效应，这些生物效应可能协同作用于ARDS的有效治疗。在这方面，PPS可以针对ARDS发病机制中一致且突出的几个方面，而不仅仅是一个方面。
[0013]由SARS
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2引起的ARDS的发病机制涉及一系列事件和多种因素。SARS
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2通过其刺突蛋白与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体结合进入肺细胞。感染引起的肺内皮细胞和上皮细胞损伤导致肺水肿的积累。肺水肿、内皮和上皮损伤伴随着中性粒细胞涌入间质和支气管肺泡间隙。中性粒细胞的激活和募集被认为在ARDS的进展中起着关键作用。在这方面，中性粒细胞是最先被招募到炎症部位的细胞。上皮细胞屏障功能的降低促进富含蛋白质的液体和其他大分子流入肺泡腔。ARDS发病机制的特征还在于从肺部清除肺水肿液和炎性细胞的机制受损。
[0014]ARDS中一致和突出的发现纤维蛋白的沉积，补体介导的肺损伤，细胞因子反应，炎症和中性粒细胞浸润。
[0015]戊聚糖多硫酸盐具有靶向这些方面的潜力。
[0016]纤维蛋白的沉积：Moore等人2020年提供了使用纤维蛋白溶解剂治疗由SARS
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2引起的ARDS的原因[7]。PPS对纤维蛋白溶解系统有影响[18]。
[0017]补体介导的肺损伤：PPS可预防补体介导的组织损伤[19]。
[0018]细胞因子响应：在α病毒感染(α病毒诱导的关节痛)的动物模型中，感染动物在PPS治疗后3
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10天内出现IL
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1a、IL
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2、IL
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6、MIP1a和CCL2的降低[20]。
[0019]炎症：除了通过NF
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kappa B抑制介导的抗炎作用外，PPS还抑制由三种关键趋化因子IL
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8、MCP
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1和MIP
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la诱导的细胞运动，已知这些因子在COPD相关的炎症中起作用[21]。
[0020]中性粒细胞浸润：观察到PPS对P
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选择素有影响[22]。ARDS中P
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选择素的上调导致中性粒细胞浸润肺部。
[0021]此外，关于ARDS的发病机制，PPS是人白细胞弹性蛋白酶(也称为人中性粒细胞弹性蛋白酶)的拮抗剂，因此，可以抑制由中性粒细胞介导的肺组织损伤[22A]。此外，研究表明，ARDS患者中中性粒细胞弹性蛋白酶水平升高[22B]。在过敏原诱导的哮喘GP模型中，气管内施用PPS：a)显著减少了支气管肺泡液中浸润白细胞和中性粒细胞的总数；b)显著降低支气管肺泡液中的总蛋白含量；c)抑制气道高反应性；d)增加肺顺应性。PPS还被证明可抑制肺中的金属蛋白酶[21]和ADAMTS5(多功能蛋白聚糖酶，versicanase)[22C]。
[0022]PPS潜在的多方面活性标志着其在治疗急性呼吸系统疾病中有多功能和有效选择的能力，例如尽管纤维蛋白沉积无疑是ARDS中的一个突出发现，但建议使用tPA、尿激本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用戊聚糖多硫酸盐(PPS)或其可接受的盐的步骤。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，ARDS是由冠状病毒引起的。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，动物受试者为哺乳动物。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物为人。5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述冠状病毒为β
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冠状病毒。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述冠状病毒选自以下项组成的组：HKU1、OC43、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS
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CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
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CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
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2)及其毒株。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述冠状病毒为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
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2)或其毒株。8.一种用于治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的组合物，其包含戊聚糖多硫酸盐(PPS)或其可接受的盐和可接受的辅料。9.一种包含戊聚糖多硫酸盐(PPS)或其可接受的盐和可接受的辅料的组合物在治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中的应用。10.根据权利要求8或9所述的组合物，其特征在于，所述ARDS是由冠状病毒引起的。11.根据权利要求8至10任一项所述的组合物，其特征在于，动物受试者为哺乳动物。12.根据权利要求11中所述的组合物，其特征在于，所述哺乳动物为人。13.根据权利要求11或12中所述的组合物，其特征在于，所述冠状病毒为β
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冠状病毒。14.根据权利要求13中所述的组合物，其特征在于，所述冠状病毒选自以下项组成的组：HKU1、OC43、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS
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CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
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CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
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2)及其毒株。15.根据权利要求14中所述的组合物，其特征在于，所述冠状病毒是严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS
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2)或其毒株。16.戊聚糖多硫酸盐(PPS)或其可接受的盐在治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中的应用。17.戊聚糖多硫酸盐(PPS)或其可接受的盐在制备治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)药物中的应用。18.根据权利要求16或17中所述的应用，其特征在于，ARDS是由冠状病毒引起的。19.根据权利要求16至18任一项所述的应用，其特征在于，动物受试者为哺乳动物。20.根据权利要求19中所述的应用，其特征在于，所述哺乳动物为人。21.根据权利要求19或20中所述的应用，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：帕拉迪生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：