蛋白转运抑制剂在制备用于治疗或缓解牙周炎的药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开蛋白转运抑制剂在制备用于治疗或缓解牙周炎的药物中的用途，该药物组合物包括蛋白转运抑制剂和可选的药学上可接受的载体。本发明专利技术针对牙周炎发病机理进行研究，发现去泛素化酶OTUD1通过靶向蛋白转运通路，抑制牙周过度炎症反应。制牙周过度炎症反应。制牙周过度炎症反应。

【技术实现步骤摘要】
蛋白转运抑制剂在制备用于治疗或缓解牙周炎的药物中的用途


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体地涉及蛋白转运抑制剂在制备用于治疗或缓解牙周炎的药物中的用途。

技术介绍

[0002]牙周炎是由菌斑微生物感染引起的累及牙周支持组织的炎症性疾病，宿主免疫调节与微生物间的相互作用是其病理机制研究的重点。牙周炎所引起的牙龈出血、牙周袋形成、牙槽骨吸收以及牙龈松动等严重影响患者的生活质量。目前，临床上治疗牙周炎的方式包括机械洁刮治，引导组织再生等牙周支持治疗以及药物辅助治疗。
[0003]目前对于牙周炎发病机制研究不足，现有疗法无法彻底高效地清除生物膜，难以实现精准治疗，因此寻找更具有针对性和靶向性的治疗策略是攻克牙周炎的重点和难点。
[0004]
技术介绍
中的信息仅仅在于说明本专利技术的总体背景，不应视为承认或以任何形式暗示这些信息构成本领域一般技术人员所公知的现有技术。

技术实现思路

[0005]为解决现有技术中的技术问题，本专利技术提供蛋白转运抑制剂在制备用于治疗牙周炎的药物中的用途。具体地，本专利技术包括以下内容。
[0006]本专利技术的第一方面，提供一种治疗或缓解牙周炎的药物组合物，其包括蛋白转运抑制剂和可选的药学上可接受的载体。
[0007]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的药物组合物，其中，所述蛋白转运抑制剂包括以下中的至少一种：(1) 基因表达抑制剂，其能够下调蛋白内质网
‑
高尔基体转运通路相关蛋白，从而抑制蛋白质转运；(2) 微生物代谢物，其包括布雷非德菌素A、Monensin中的至少一种；(3) 去泛素化酶OTUD1激动剂或过表达试剂，其能够提高去泛素化酶OTUD1表达量。
[0008]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，布雷非德菌素A浓度为200
‑
800 μg/ml。
[0009]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的药物组合物，其中，所述载体包括凝胶。
[0010]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的药物组合物，其中，所述药物组合物中，所述凝胶浓度为5%
‑
50%。
[0011]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的药物组合物，其中，通过向受试者给予治疗有效量的所述蛋白转运抑制剂实现所述治疗或缓解，其中，所述治疗包括抑制炎性细胞因子的表达和/或抑制破骨细胞性骨吸收。
[0012]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的药物组合物，其中，所述蛋白转运抑制剂通
过靶向中性粒细胞，抑制蛋白内质网
‑
高尔基体转运通路，从而负调控中性粒细胞迁移，使炎性细胞因子表达减少，从而治疗或缓解牙周炎。
[0013]本专利技术的第二方面，提供蛋白转运抑制剂在制备用于治疗或缓解牙周炎的药物中的用途。
[0014]本专利技术的第三方面，提供蛋白转运抑制剂在制备用于降低或抑制促炎细胞因子的表达或其蛋白的量的药物中的用途。
[0015]在某些实施方案中，根据本专利技术所述的用途，其中，所述蛋白转运抑制剂包括以下中的至少一种：(1) 基因表达抑制剂，其能够下调蛋白内质网
‑
高尔基体转运通路相关蛋白，从而抑制蛋白质转运；(2) 微生物代谢物，其包括布雷非德菌素A、Monensin和Leptomycin B中的至少一种；(3) 去泛素化酶OTUD1激活剂或活化剂，其能够提高去泛素化酶OTUD1表达量。
[0016]本专利技术针对牙周炎发病机理进行研究，发现去泛素化酶OTUD1靶向蛋白转运通路，限制牙周过度炎症反应引起的牙槽骨丧失。此外，本专利技术解决了现有牙周炎治疗方法靶向性和针对性不足的问题，开发了一种针对抑制蛋白内质网
‑
高尔基体转运通路的药物组合物，从而可用于牙周炎辅助治疗。
附图说明
[0017]图1示出了与健康人群相比，牙周炎患者OTUD1转录组水平显著下调。
[0018]图2中的A图示出了qPCR检测牙周炎模型中小鼠牙龈组织中炎症因子mRNA水平；图2中的B图示出了ELISA检测牙周炎模型中小鼠血清中促炎因子蛋白水平。
[0019]图3中的A图和图3中的B图示出了利用蛋白质谱在HL
‑
60细胞中鉴定OTUD1结合蛋白；图3的C图和图3中的D图示出了利用RUSH(retention using selective hook)系统检测蛋白质通过内质网
‑
高尔基体囊泡运输的效率。
[0020]图4示出了(A)GelMA/BFA具有可塑性；(B)GelMA/BFA具有可注射性。
[0021]图5为(A)GelMA/BFA给药系统建立；(B)qPCR检测小鼠牙龈组织中炎症因子mRNA水平；(C)ELISA检测小鼠血清中促炎因子蛋白水平。
具体实施方式
[0022]现详细说明本专利技术的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本专利技术的限制，而应理解为是对本专利技术的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
[0023]应理解本专利技术中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本专利技术。另外，对于本专利技术中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本专利技术内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
[0024]除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本专利技术所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本专利技术仅描述了优选的方法和材料，但是在本专利技术的
实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“%”为基于重量的百分数。
[0025]用途本专利技术的一个方面，提供了蛋白转运抑制剂在制备用于治疗或缓解牙周炎的药物中的用途。本专利技术人首先发现，与健康人群相比，牙周炎患者去泛素化酶OTUD1转录组水平显著下调，中性粒细胞募集。然后本专利技术构建了去泛素化酶OTUD1敲除的小鼠牙周炎模型，发现促炎因子转录水平显著提高。通过蛋白质谱检测，结果发现OTUD1与蛋白转运通路相关蛋白存在相互作用，最终通过实验验证了OTUD1抑制细胞中蛋白质(包括但不限于膜蛋白、分泌蛋白)从内质网向高尔基体的运输。在敲除小鼠中给予治疗有效量的蛋白转运抑制剂，尤其是蛋白内质网
‑
高尔基体转运抑制剂，结果发现能够降低促炎因子转录水平和相关细胞因子的蛋白质水平，表明蛋白转运抑制剂能够用于治疗、缓解或改善牙周炎，特别是治疗或改善由于体内靶标细胞(中性粒细胞)中去泛素化酶表达或活性下调而导致的促炎因子转录水平和相关细胞因子水平升高的牙周炎。
[0026]本专利技术人还研究发现，蛋白转运抑制剂通过靶向中性粒细胞，抑制蛋白内质网
‑
高尔基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗或缓解牙周炎的药物组合物，其特征在于，包括蛋白转运抑制剂和可选的药学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的治疗或缓解牙周炎的药物组合物，其特征在于，所述蛋白转运抑制剂包括以下中的至少一种：(1) 基因表达抑制剂，其能够下调蛋白内质网
‑
高尔基体转运通路相关蛋白，从而抑制蛋白质转运；(2) 微生物代谢物，其包括布雷非德菌素A、Monensin中的至少一种；(3) 去泛素化酶OTUD1激动剂或过表达试剂，其能够提高去泛素化酶OTUD1表达量。3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，布雷非德菌素A浓度为200
‑
800 μg/ml。4.根据权利要求3所述治疗或缓解牙周炎的药物组合物，其特征在于，所述载体包括凝胶。5.根据权利要求4所述治疗或缓解牙周炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，所述凝胶浓度为5%
‑
50%。6.根据权利要求4所述治疗或缓解牙周炎的药物组合物，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学慧，邓旭亮，吕丹，宋佳，游富平，
申请(专利权)人：北京大学口腔医学院，
类型：发明
国别省市：