AXL激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型制造技术

本发明专利技术提供一种(S)

【技术实现步骤摘要】
AXL激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型


[0001]本专利技术属于医药
，所述化合物是AXL激酶抑制剂，具体涉及AXL抑制剂的对甲苯磺酸盐及其晶型。

技术介绍

[0002]受体酪氨酸激酶(RTK)是多域跨膜蛋白，可作为细胞外配体的传感器。配体受体结合诱导受体二聚化并激活其胞内激酶结构域，继而导致多个下游信号级联反应的募集、磷酸化和激活(Robinson,D.R.等,Oncogene,19:5548
‑
5557,2000)。迄今为止，已在人类基因组中鉴定出58个RTK，它们可调节多种细胞过程，包括细胞存活、生长、分化、增殖、粘附和运动(Segaliny,A.I.等,J.Bone Oncol,4:1
‑
12,2015)。
[0003]AXL(又称为UFO、ARK和Tyro7)属于受体酪氨酸激酶TAM家族，该家族成员还包括Mer和Tyro3。其中，AXL和Tyro3具有最为相似的基因结构，而AXL和Mer具有最为相似的酪氨酸。激酶域氨基酸序列。与其他受体酪氨酸激酶(RTKs)一样，TAM家族的结构包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。AXL的细胞外结构域具有独特的使免疫球蛋白和III型纤维连接蛋白重复单元并置的结构并且使人联想到中性细胞粘附分子的结构。TAM家族成员有1个共同配体—生长抑制特异性蛋白6(Gas6)，该配体能够与所有TAM受体酪氨酸激酶结合。AXL与Gas6结合后，会导致受体二聚化和AXL自磷酸化，从而激活下游多条信号转导通路，并参与肿瘤发生的多个过程(Linger,R.M等，Ther.Targets，14(10),1073
‑
1090，2010；Rescigno,J.等，Oncogene,6(10),1909
‑
1913，1991)。
[0004]AXL广泛表达于人体正常组织，如单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、小脑、心脏、骨骼肌、肝脏和肾脏等，其中心肌和骨骼肌表达最高，骨髓CD34+细胞和基质细胞也有较高的表达，正常淋巴组织表达很低(Wu YM,Robinson DR,Kung HJ,Cancer Res,64(20),7311
‑
7320,2004；hung BI等，DNA Cell Biol,22(8)，533
‑
540，2003)。在对许多癌细胞的研究中发现，在造血细胞、间质细胞和内皮细胞中，AXL基因都存在着超表达或异位表达。在各类白血病和多数的实体瘤中，AXL激酶的超表达现象尤为突出。通过抑制AXL受体酪氨酸激酶可以降低肿瘤细胞的促存活信号、阻滞肿瘤的侵袭能力，增加靶向药物治疗和化疗敏感度。因此寻找有效的AXL抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。

技术实现思路

[0005]一方面，本专利技术提供一种(S)
‑
(2
‑
((5
‑
氯
‑2‑
((7
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
基]氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦的单对甲苯磺酸盐或其水合物。
[0006]进一步的，本专利技术所述的(S)
‑
(2
‑
((5
‑
氯
‑2‑
((7
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
基]氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦的单对甲苯磺酸盐或其水合物，具体结构如式I所示：
[0007][0008]其中，X＝0～2。
[0009]进一步的，X＝0～1或1.5。
[0010]进一步的，X为0，0.25，0.5，0.7，1，1.25，1.5或1.75。
[0011]在一些典型的实施方案中，X为0。
[0012]在一些典型的实施方案中，X为0.7。
[0013]在一些典型的实施方案中，X为1。
[0014]在一些典型的实施方案中，X为1.5。
[0015]进一步的，本专利技术提供一种(S)
‑
(2
‑
((5
‑
氯
‑2‑
((7
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
基]氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦的单对甲苯磺酸盐的水物。
[0016]在一些典型的实施方案中，本专利技术提供一种(S)
‑
(2
‑
((5
‑
氯
‑2‑
((7
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
基]氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦的单对甲苯磺酸盐的一水合物，具体结构如式II，
[0017][0018]在一些典型的实施方案中，本专利技术提供一种(S)
‑
(2
‑
((5
‑
氯
‑2‑
((7
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
基]氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦的单对甲苯磺酸盐的倍半水合物。
[0019]进一步的，本专利技术提供一种结晶形式的(S)
‑
(2
‑
((5
‑
氯
‑2‑
((7
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
基]氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦的单对甲苯磺酸盐或其水合物。
[0020]进一步的，本专利技术提供一种结晶形本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(S)
‑
(2
‑
((5
‑
氯
‑2‑
((7
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
基]氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦的单对甲苯磺酸盐或其水合物。2.根据权利要求1所述的(S)
‑
(2
‑
((5
‑
氯
‑2‑
((7
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
基]氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦的单对甲苯磺酸盐或其水合物，具体结构如式I所示：其中，X＝0～2，进一步的，X＝0～1或1.5；进一步的，X为0，0.25，0.5，0.7，1，1.25，1.5或1.75。3.一种结晶形式的(S)
‑
(2
‑
((5
‑
氯
‑2‑
((7
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
基]氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦的单对甲苯磺酸盐或其水合物，其X射线粉末衍射图在2θ为6.0
°±
0.2
°
、6.3
°±
0.2
°
、10.5
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
和21.8
°±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步的其X射线粉末衍射图在2θ为6.0
°±
0.2
°
、6.3
°±
0.2
°
、10.5
°±
0.2
°
、11.5
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、15.2
°±
0.2
°
、18.0
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、21.8
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步的其X射线粉末衍射图在2θ为6.0
°±
0.2
°
、6.3
°±
0.2
°
、10.5
°±
0.2
°
、11.5
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、15.2
°±
0.2
°
、18.0
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、18.7
°±
0.2
°
、19.4
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、21.8
°±
0.2
°
、22.6
°±
0.2
°
和29.4
°±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步的其X射线粉末衍射图在2θ为6.0
°±
0.2
°
、6.3
°±
0.2
°
、10.5
°±
0.2
°
、11.5
°±
0.2
°
、12.3
°±
0.2
°
、12.4
°±
0.2
°
、12.6
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、14.1
°±
0.2
°
、15.2
°±
0.2
°
、15.9
°±
0.2
°
、16.7
°±
0.2
°
、17.1
°±
0.2
°
、18.0
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、18.7
°±
0.2
°
、19.0
°±
0.2
°
、19.4
°±
0.2
°
、19.7
°±
0.2
°
、21.1
°±
0.2
°
、21.8
°±
0.2
°
、22.6
°±
0.2
°
、23.3
°±
0.2
°
、23.7
°±
0.2
°
、24.1
°±
0.2
°
、24.4
°±
0.2
°
、24.7
°±
0.2
°
、25.1
°±
0.2
°
、26.2
°±
0.2
°
、26.6
°±
0.2
°
、27.0
°±
0.2
°
、27.7
°±
0.2
°
、28.0
°±
0.2
°
、28.3
°±
0.2
°
、28.7
°±
0.2
°
、28.8
°±
0.2
°
、29.4
°±
0.2
°
、30.2
°±
0.2
°
和33.9
°±
0.2
°
处具有衍射峰。4.根据权利要求1所述的(S)
‑
(2
‑
((5
‑
氯
‑2‑
((7
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
5H
‑
苯并[7]轮烯
‑2‑
基]氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑5‑
(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦的单对甲苯磺酸盐或其水合物，其为一水合物，具体结构如式II所示：
5.根据权利要求4所述的一水合物，其一水合物晶型的X射线粉末衍射图在2θ为6.0
°±
0.2
°
、6.3
°±
0.2
°
、10.5
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
和21.8
°±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步的其X射线粉末衍射图在2θ为6.0
°±
0.2
°
、6.3
°±
0.2
°
、10.5
°±
0.2
°
、11.5
°±
0.2
°
、13.2
°±
0.2
°
、15.2
°±
0.2
°
、18.0
°±
0.2
°
、18.6
°±
0.2
°
、21.8
°±
0.2
°
和22.6
°±
0.2
°
处具有衍射峰；进一步的，其X射线粉末衍射图在2θ为6.0
°±
0.2
°
、6.3<...

【专利技术属性】
技术研发人员：马昌友，张林林，冯海威，赵廷丽，吴舰，徐丹，朱春霞，田舟山，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：