本发明专利技术公开了一种氟氯西林钠化合物及其制备方法，先将Ｎ’Ｎ－二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子交换树脂置换得到高纯度的氟氯西林钠。本发明专利技术纯化方法简单易操作，从一定程度上大大提高了氟氯西林钠的纯度，去除了大量的高分子聚合物，稳定了相关制剂的产品质量，保证了临床的用药安全。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
氟氯西林钠，化学名为(2S，5R，6R)-6-氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-l-氮杂双环庚垸-2-甲酸钠盐，属第四代异噁唑类青霉素，通过抑制细菌细胞壁黏肽的生物合成而起强 大杀菌作用，抗菌谱较青霉素广，耐酸耐酶，对青霉素耐药葡萄球菌等有很 强的灭菌活性。氟氯西林钠的结构式为氟氯西林钠已载入英国药典2000年版，目前上市制剂有注射剂和口服制 剂，国内生产厂家较少，大多存在纯度差致使质量不稳定的缺陷，大量的高 分子聚合物严重影响了其临床应用安全。分离出高聚物，纯化氟氯西林钠， 可以制备出高质量的相关制剂及其药物组合物。用传统的溶剂萃取方法很难分离，通过色谱纯化，冷冻干燥分离纯化， 步骤复杂而且繁琐。美国专利4737492和欧洲专利申请EP0399094已描述了 其他头孢菌素抗菌的双苄基乙二胺盐。美国专利4737492描述了在眼炎组合 物中所用的头孢羟唑双苄基乙二胺盐。欧洲专利申请EP0399094描述了制备 头孢三嗪噻肟的改进方法。其共同特点在于药物通过和双苄基乙二胺成盐， 达到纯化的目的，再进行离子置换，从而得到所需药物的相应的盐，但该过 程降低产品的产率。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供一种氟氯西林钠的纯化方法，该纯化方法简 单易操作，不影响产品的产率。为解决上述技术问题，本专利技术所提供的技术方案是 一种氟氯西林钠化 合物的制备方法，先将N，N-二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐， 然后再用阳离子交换树脂置换得到高纯度的氟氯西林钠。所述氟氯西林N，N-二苄基乙二胺盐的制备将需纯化的氟氯西林钠溶于水，调节pH值为2.0 8.0，然后加入有机溶剂，再加入N，N-二苄基乙二胺 盐，加入量与氟氯西林钠的摩尔当量比为0.5 4 : 1，混合搅拌3 5小时， 然后过滤，干燥，得氟氯西林N，N-二苄基乙二胺盐晶体。 所述氟氯西林钠溶液pH值调节为3.0 4.0。所述N，N-二苄基乙二胺盐的加入量与氟氯西林钠的摩尔当量比为2.2 2.5 : 1。所述有机溶剂为甲醇。所述氟氯西林钠盐的制备(1) 将氟氯西林N，N-二苄基乙二胺盐悬浮于乙醇、甲醇或水中，其中盐的 质量与溶剂的体积比为1千克5 30升；(2) 搅拌，加入强酸或强酸性阳离子交换树脂，其加入量与氟氯西林N'N-二苄基乙二胺盐的重量份数比为1 10 : 1;(3) 5 35'C溶解完全，滤除树脂，向滤液中滴加可溶于有机溶剂的钠盐， 调节滤液的pH值达到5 6;(4) 在5 15。C，搅拌2 5小时，析出产品，干燥，得氟氯西林钠盐。 所述氟氯西林N，N-二苄基乙二胺盐的质量与溶剂的体积比为1千克10 20升。所述强酸或强酸性阳离子交换树脂的加入量与氟氯西林N，N-二苄基乙 二胺盐的重量份数比为1 3 : 1。所述可溶于有机溶剂的钠盐为2-乙基己酸钠，乳酸钠或乙酸钠或强碱如 氢氧化钠水溶液或醇钠。所述步骤(4)的温度为5 10°C。一种氟氯西林钠化合物，该化合物是采用先将N'N-二节基乙二胺盐和氟 氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子交换树脂置换而得到。本专利技术具有的优点该纯化方法简单易操作，从一定程度上大大提高了 氟氯西林钠的纯度，去除了大量的高分子聚合物，稳定了相关制剂的产品质 量，保证了临床的用药安全。 具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以助于理解本专利技术的内容。 实施例1i、 氟氯西林N，N-二苄基乙二胺盐的制备将2mol氟氯西林钠951.7g溶于15L水，用盐酸调节pH值到3.0，然后 加入甲醇8.5L，再加入4.4molN，N-二苄基乙二胺二乙酸盐1576.6g，在20 25"C混合搅拌反应3小时，产生白色固体，将反应混合物冷却至10 15°C， 过滤，白色固体用水洗涤三次，再用甲醇洗涤三次，30 35t:真空干燥，得 固体1136.8g，产率98.8%。晶体的熔程是192 198°C，先用水，再用甲醇 洗涤此盐得到熔点为195 198。C的产品，分析显示，晶体是N，N-二苄基乙 二胺氟氯西林酸为1 : 1的混合物。ii、 氟氯西林钠盐的制备将氟氯西林N，N-二苄基乙二胺盐晶体1100g悬浮于11L乙醇中，在搅拌 悬浮液的同时，加入Amberlyst 15树脂2200g，在5 35。C搅拌至氟氯西林 N，N-二苄基乙二胺盐溶解并得到一澄清溶液，滤除树脂，向滤液中滴加5 l(TC的乙醇钠溶液，至滤液pH值达到5.5,析出白色固体沉淀，保持5 1(TC 温度条件下，搅拌3小时，过滤，干燥，得氟氯西林钠盐711.3g。实施例2i、氟氯西林N，N-二苄基乙二胺盐的制备将3mo1氟氯西林钠1427.4g溶于25L水，用乙酸调节pH值到4.0，然 后加入丙酮9.5L，再加入1.5molN，N-二苄基乙二胺二乙酸盐537.5g，在20 25'C混合搅拌反应5小时，产生白色固体，将反应混合物冷却至1Q 15。C，过滤，白色固体用水洗涤三次，再用丙酮洗涤三次，30 35。C真空干燥，得 固体1536.8g，产率99.1%。晶体的熔程是192 198°C，先用水，再用丙酮 洗涤此盐得到熔点为195 19『C的产品，分析显示，晶体是N，N-二苄基乙 二胺氟氯西林酸为1.2 : 1的混合物。 ii、氟氯西林钠盐的制备将氟氯西林N，N-二苄基乙二胺盐晶体1200g悬浮于6L乙醇中，在搅拌 悬浮液的同时，加入DuoliteES-280树脂1200g，在5 35'C搅拌至氟氯西林 N，N-二苄基乙二胺盐溶解并得到一澄清溶液，滤除树脂，向滤液中滴加10 15°。的乙醇钠溶液，至滤液pH值达到6，析出白色固体沉淀，保持5 7。C 温度条件下，搅拌2小时，过滤，干燥，得氟氯西林钠盐731.3g。实施例3i、 氟氯西林N'N-二苄基乙二胺盐的制备将lmol氟氯西林钠475.8g溶于5L水，用盐酸调节pH值到4.0 5.0， 然后加入乙腈4.5L，再加入4molN，N-二节基乙二胺二乙酸盐1433g，在20 25。C混合搅拌反应4小时，产生白色固体，将反应混合物冷却至10 15。C， 过滤，白色固体用水洗涤三次，再用乙腈洗涤三次，30 35。C真空干燥，得 固体566.8g，产率98.7%。晶体的熔程是192 198°C，先用水，再用乙腈洗 涤此盐得到熔点为195 198"C的产品，分析显示，晶体是N'N-二苄基乙二 胺氟氯西林酸为1:1.1的混合物。ii、 氟氯西林钠盐的制备将氟氯西林N，N-二苄基乙二胺盐晶体500g悬浮于10L乙醇中，在搅拌 悬浮液的同时，加入Thermax T-63树脂5000g，在5 35"C搅拌至氟氯西林 N，N-二苄基乙二胺盐溶解并得到一澄清溶液，滤除树脂，向滤液中滴加10 15。C的乙醇钠溶液，至滤液pH值达到6，析出白色固体沉淀，保持6 8t: 温度条件下，搅拌4小时，过滤，干燥，得氟氯西林钠盐261.3g。实施例4i、 氟氯西林N，N-二苄基乙二胺盐的制备将0,5mol氟氯西林钠237.9g溶于2.5L水，用硫酸调节pH值到6.0 7.0，然后加入二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或甲基乙基酮2.5L，再加入 2molN，N-二苄基乙二胺二乙酸盐714.8g，在2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氟氯西林钠化合物的制备方法，其特征在于：先将Ｎ’Ｎ－二苄基乙二胺盐和氟氯西林酸混合反应生成盐，然后再用阳离子交换树脂置换得到高纯度的氟氯西林钠。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王明，
申请(专利权)人：海南本创医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。