药物制剂及其制备方法、和用途技术

本发明专利技术公开了一种药物制剂及其制备方法、和用途，药物制剂包括IL

【技术实现步骤摘要】
药物制剂及其制备方法、和用途


[0001]本专利技术涉及生物医学工程
，具体涉及一种药物制剂及其制备方法、和用途。

技术介绍

[0002]白介素(如IL
‑
2、IL
‑
6、IL
‑
12和IL
‑
15)是一类对免疫功能影响较大的细胞因子。目前，在体外实验中，白介素大多都能取得一定程度的对肿瘤细胞的抑制作用，但是，当进行活体实验时，实验效果往往较差，这是由于药物在进入活体后存在被分解或无法精准靶向病灶。因而，在进行活体实验时，不得不通过增大药物剂量以及给药频率的方式而勉强实现相对较为满意的效果。
[0003]IL
‑
15是肿瘤免疫治疗领域最有希望的候选药物之一，但是IL
‑
15仍然有一定的不足，比如天然来源的IL
‑
15表达量低，且IL
‑
15普遍存在半衰期短、具有外周毒性等缺点，易引起全身免疫副作用。
[0004]通过将IL
‑
15与血小板连接后能在一定程度上提高IL
‑
15的活性，延长半衰期。但是，在偶联过程中，具体的药物偶联量无法较为准确的定量，因而，不利于偶联后得到的药物的临床使用。
[0005]此外，IL
‑
15Rα作为IL
‑
15的受体，在与免疫因子复配时，也有利于促进人体免疫细胞更强的激活。正如在公开号为CN111936156A的中国专利技术中所公开的信息：在小鼠模型中含有IL
‑
15或IL
‑
15/IL
‑
15Rα复合物的构建体的肿瘤靶向，使移植有同源肿瘤的具有免疫能力的动物或注射有人肿瘤细胞系的T细胞和B细胞缺陷型SCID小鼠(保留NK细胞)中的抗肿瘤应答得以改善。但是，现有技术中尚无有关将IL
‑
15通过化学偶联或者亲和的方式搭载在血小板进行递药以及相关药物及其效果的报道。

技术实现思路

[0006]为克服上述缺点，本专利技术的目的在于提供一种药物制剂及其制备方法、和用途。本专利技术的药物制剂，通过将白介素IL
‑
15与血小板偶联，提高了IL
‑
15在活体使用过程中的靶向性和持续性，可大幅降低在体内施用时IL
‑
15的使用量，且本专利技术的药物制剂能够对最终的IL
‑
15的有效剂量进行较为准确的定量，便于进行临床使用。
[0007]本专利技术提供了一种药物制剂，其包括：IL
‑
15试剂，所述IL
‑
15试剂包括IL
‑
15，所述IL
‑
15为天然IL
‑
15或是其突变体，或具有IL
‑
15活性的融合蛋白，血小板，所述IL
‑
15试剂与所述血小板连接，所述血小板为天然血小板或改造血小板，所述IL
‑
15试剂的摩尔数/偶联剂的摩尔数的摩尔比为100：1
‑
1：10000，
[0008]所述IL
‑
15试剂的质量：血小板的个数的比例为1μg：102‑
1μg：10
11
。因而，本专利技术的药物制剂将血小板与IL
‑
15连接，使得IL
‑
15能够具有更好的靶向性以及生物体内稳定性，且本专利技术的药物制剂能够对单位数量的血小板偶联的IL
‑
15的量进行较为准确的定量，因而，给IL
‑
15的实际使用提供方便，易于进行添加量的定量。
[0009]进一步的，所述血小板与所述IL
‑
15试剂之间通过化学键连接，所述IL
‑
15试剂上具有经过与偶联剂连接形成的连接子。
[0010]进一步的，所述血小板与所述IL
‑
15试剂之间通过分子间力作用连接，所述分子间力作用包括离子键、氢键、范德华力和疏水作用力。
[0011]更进一步的，所述IL
‑
15试剂还包括IL
‑
15Rα连接试剂，所述IL
‑
15与所述IL
‑
15Rα连接试剂通过分子间力作用连接，所述IL
‑
15Rα连接试剂能与所述血小板偶联，所述IL
‑
15Rα连接试剂由IL
‑
15Rα及其衍生物经过与至少一种偶联剂偶联后得到，所述IL
‑
15Rα连接试剂上具有经过与偶联剂连接形成的连接子；所述IL
‑
15Rα连接试剂通过基因工程将IL
‑
15Rα及其衍生物表达在血小板表面，所述IL
‑
15Rα及其衍生物为天然IL
‑
15Rα或IL
‑
15亲和蛋白或小肽，或IL
‑
15受体分子，或IL
‑
15抗体。因而，本专利技术的药物制剂可通过IL
‑
15Rα与IL
‑
15之间的亲和力而间接实现将IL
‑
15与血小板的连接，亲和力高，且不会影响IL
‑
15的活性。
[0012]进一步的，所述偶联剂为双功能偶联剂。
[0013]更进一步的，所述双功能偶联剂的两端具有相同或不同的活性基团，所述活性基团包括：能与巯基反应的活性基团；可与氨基反应的活性基团；能与羧酸、羟基反应的活性基团；能与醛、酮或羧酸反应的活性基团以及click反应的活性基团。因而，利用双功能偶联剂能实现对血小板与IL
‑
15试剂的有效连接。
[0014]更进一步的，所述双功能偶联剂选自以下偶联剂中的至少一种：
[0015]通过氨基
‑
巯基反应的NHS
‑
卤代乙酰基类偶联剂；
[0016]通过氨基
‑
巯基反应的NHS
‑
马来酰亚胺类偶联剂；
[0017]通过氨基
‑
巯基反应性的NHS
‑
吡啶二巯基类偶联剂；
[0018]通过羧基
‑
氨基反应的碳二亚胺或NHS酯类偶联剂；
[0019]通过化学选择性连接的NHS酯和叠氮化物
‑
膦或炔烃类偶联剂；
[0020]通过光反应性连接的NHS酯和芳香叠氮化物、苯基叠氮化物类、双吖丙啶类、补骨脂或光反应氨基酸类偶联剂。
[0021]更进一步的，药物制剂的制备方法包括偶联率检测步骤，所述偶联率检测步骤为利用质谱仪分别对IL
‑
15在与偶联剂连接前后进行质谱检测，基于IL
‑
15的原始峰的丰度的比例计算偶联了连接子的IL
‑
15的各个检测峰的质谱强度占比，根据公式进而得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物制剂，其特征在于，包括：IL
‑
15试剂，所述IL
‑
15试剂包括IL
‑
15，所述IL
‑
15为天然IL
‑
15或是其突变体，或具有IL
‑
15活性的融合蛋白，血小板，所述IL
‑
15试剂与所述血小板连接，所述血小板为天然血小板或改造血小板，所述IL
‑
15试剂的摩尔数/偶联剂的摩尔数的摩尔比为100：1
‑
1：10000，所述IL
‑
15试剂的质量：血小板的个数的比例为1μg：102‑
1μg：10
11
。2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述血小板与所述IL
‑
15试剂之间通过化学键连接，所述IL
‑
15试剂上具有经过与偶联剂连接形成的连接子。3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述血小板与所述IL
‑
15试剂之间通过分子间力作用连接，所述分子间力作用包括离子键、氢键、范德华力和疏水作用力。4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述IL
‑
15试剂还包括IL
‑
15Rα连接试剂，所述IL
‑
15与所述IL
‑
15Rα连接试剂通过分子间力作用连接，所述IL
‑
15Rα连接试剂能与所述血小板偶联，所述IL
‑
15Rα连接试剂由IL
‑
15Rα及其衍生物经过与至少一种偶联剂偶联后得到，所述IL
‑
15Rα连接试剂上具有经过与偶联剂连接形成的连接子；所述IL
‑
15Rα连接试剂通过基因工程将IL
‑
15Rα及其衍生物表达在血小板表面，所述IL
‑
15Rα及其衍生物为天然IL
‑
15Rα或IL
‑
15亲和蛋白或小肽，或IL
‑
15受体分子，或IL
‑
15抗体。5.根据权利要求2或4所述的药物制剂，其特征在于，所述偶联剂为双功能偶联剂。6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述双功能偶联剂的两端具有相同或不同的活性基团，所述活性基团包括：能与巯基反应的活性基团；可与氨基反应的活性基团；能与羧酸、羟基反应的活性基团；能与醛、酮或羧酸反应的活性基团以及click反应的活性基团。7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述双功能偶联剂选自以下偶联剂中的至少一种：通过氨基
‑
巯基反应的NHS
‑
卤代乙酰基类偶联剂；通过氨基
‑
巯基反应的NHS
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【专利技术属性】
技术研发人员：魏顺雄，杨金刚，徐欢天，刘晓曦，顾臻，
申请(专利权)人：上海臻上医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：