一种工业化生产碘海醇精制品的方法技术

本发明专利技术涉及本发明专利技术属于医药化工技术领域，具体涉及一种工业化生产碘海醇的方法，所述方法按照如下反应方程式进行，本发明专利技术技术方案可以有效减少杂质的生成，适用工业化生产得到高纯度、高收率的碘海醇。高收率的碘海醇。

【技术实现步骤摘要】
一种工业化生产碘海醇精制品的方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种工业化生产碘海醇的方法。

技术介绍

[0002]人体组织中有一部分结构在运用X射线进行医学诊断的过程中需要引入能改变其对X线吸收率的物质(即造影剂)，从而清晰成像报确保诊断准确。
[0003]碘海醇，化学名称为5
‑
[乙酰基(2,3
‑
二羟丙基)胺基]‑
N,N'
‑
双(2,3
‑
二羟丙基)
‑
2,4,6
‑
三碘
‑
1,3
‑
苯二甲酰胺，是一种X射线造影剂。碘海醇作为当前最为广泛使用的非离子造影剂之一，具有毒副作用小、造影密度低、耐受性好的优点。本专利技术涉及高效反应制备高纯度碘海醇。
[0004]对于碘海醇的合成方法，2004年通用公司的专利技术专利CN100349858C中描述了在碱金属氢氧化物的催化作用下，加入氯甘油在溶剂作用下形成碘海醇，但是反应前期碱性过强的碱金属容易与氯甘油反应生成烷氧基杂质，随着反应过程中碱的消耗，到反应后期易生成其它杂质，导致反应收率不理想。专利技术专利CN100494166C描述了选用了非质子性溶剂达到减慢反应速度的作用，从而减少杂质的生成，但反应收率无很大提高。
[0005]孙跃军等人发表的碘海醇合成工艺优化中提及了氯离子的存在会影响反应的进程以及产物纯度，因此他们选用了缩水甘油代替氯甘油进行反应，一定程度上减少了各类杂质的生成，反应收率达到81.6％。
[0006]缩水甘油的量控制是本反应进行的关键所在，因为量少反应无法完全反应，而量过多则容易在其它位点发生反应各类杂质，难以除去，影响最终产品的纯度，杂质结构如式3、式4、式5所示：
[0007][0008]因此需要寻求更优化的方法提高反应收率，进一步提高产物纯度。

技术实现思路

[0009]为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种工业化制备碘海醇精制品的方法。
[0010]为了实现本专利技术的目的，提供了一种工业化生产碘海醇的方法，是由式1化合物与缩水甘油在催化剂作用下反应制备得到，其反应方程式如下所示：
[0011][0012]优选的，所述催化剂选自甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，进一步优选为碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，更优选为碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾，最优选为碳酸钾。
[0013]优选的，所述式1化合物与缩水甘油摩尔比为1：(0.98
‑
1.25)，进一步优选为1：(1.02
‑
1.18)，更优选为1：(1.05
‑
1.13)，最优选为1：1.09。
[0014]优选的，所述反应温度控制在8～85℃，进一步优选为20～55℃，更优选为15℃。
[0015]优选的，所述反应体系pH为3～11，进一步优选为5～8，更优选为6～7。
[0016]优选的，pH调节试剂选自硫酸、硝酸、盐酸、对甲苯磺酸、乙酸，进一步优选为硫酸、
盐酸，更优选为盐酸。
[0017]优选的，所述反应溶剂选自甲醇、1,3
‑
丙二醇、二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚，进一步优选为二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚，更优选为二甲基甲酰胺。
[0018]优选的，所述反应时间为1
‑
6天，进一步优选为2
‑
4天。
[0019]在反应完成后，得到的碘海醇粗品在饮用水中溶解后，优选使用电渗析仪脱盐，脱盐液浓缩托脱色后，优选使用阴离子树脂进行纯化，后进行纳滤浓缩，再优选使用DAC柱进行分离，得到的产物干燥后进行重结晶回流，试剂优选为乙醇。
[0020]本专利技术的有益效果
[0021]本专利技术提供了一种工业化生产碘海醇精制品的方法，与现有的制备方法相比。本专利技术的技术方案可以提高产物的纯度，减少各类杂质的生成。除此之外，本专利技术控制了两种反应物质之间的反应摩尔比，专利技术人找到了两者之间的最佳比例，极大程度减少了杂质的生成，效果更好，极大提高了反应收率及纯度。反应收率达到96.7％，纯度可以达到99.5％以上，更适用于工业化生产。
附图说明
[0022]图1：实施例2制备得到的碘海醇HPLC谱图。
[0023]图2：实施例4制备得到的碘海醇HPLC谱图。
[0024]图3：实施例7制备得到的碘海醇HPLC谱图。
具体实施方式
[0025]为了更好地理解本专利技术的技术方案，下面结合具体的实施例对本专利技术的技术方案做进一步说明，所述实施例仅仅是帮助理解本专利技术，不应视为对本专利技术的具体限制。
[0026]实施例1，碘海醇精制品的制备
[0027]在3L反应釜中加入800g碘海醇中间体(式1化合物)，1000g二甲基甲酰胺，40g甲醇钠，温度控制在33～45℃保持2～3h使之溶解完全。降温至15℃，加入99.2g缩水甘油，反应2～4天，后将反应液加入3L搪瓷釜中，滴加盐酸调节pH6～7，减压蒸出二甲基甲酰胺。加入1500g水，继续夹带二甲基甲酰胺。加入饮用水2500g，使用电渗析脱盐，使电导率降到10us/cm以下，使用1000g纯化水洗涤电渗析仪。脱盐液浓缩至2～3L，使用活性炭脱色过滤，脱色液使用阴树脂柱去除中间体，进行纳滤浓缩，之后进行DAC柱分离，得到的收集液使用纳滤浓缩至1L，进行喷雾干燥，得到碘海醇粗品。将碘海醇粗品加入5L反应釜中，加入乙醇升温至90～100℃，保温12～20h，使用三合一过滤，滤饼用乙醇洗涤。70～80℃减压干燥10～20h，得到碘海醇精制品787.1g，收率为89.6％，纯度为88.8％。
[0028]实施例2，碘海醇精制品的制备
[0029]在3L反应釜中加入800g碘海醇中间体(式1化合物)，1040g二甲基甲酰胺，35g氢氧化钠，温度控制在33～45℃保持2～3h使之溶解完全。降温至15℃，加入99.2g缩水甘油，反应2～4天，后将反应液加入3L搪瓷釜中，滴加盐酸调节pH6～7，减压蒸出乙二醇单甲醚。加入1500g水，继续夹带乙二醇单甲醚。加入饮用水2500g，使用电渗析脱盐，使电导率降到10us/cm以下，使用1000g纯化水洗涤电渗析仪。脱盐液浓缩至2～3L，使用活性炭脱色过滤，脱色液使用阴树脂柱去除中间体，进行纳滤浓缩，之后进行DAC柱分离，得到的收集液使用
纳滤浓缩至1L，进行喷雾干燥，得到碘海醇粗品。将碘海醇粗品加入5L反应釜中，加入乙醇升温至90～100℃，保温12～20h，使用三合一过滤，滤饼用乙醇洗涤。70～80℃减压干燥10～20h，得到碘海醇精制品794.9g，收率为90.5％，纯度为97.881％。HPLC谱图见图1，对应的数据如下：
[0030] RTArea％AreaHeightR14.848891940.4139345 26.075189140.08818644.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种工业化生产碘海醇的方法，是由式(1)化合物与缩水甘油在催化剂作用下反应制备得到，其反应方程式如下，其中所述催化剂选自甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(1)化合物与缩水甘油摩尔比为1：(0.98
‑
1.25)。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应温度控制在8～85℃，进一步优选为20～55℃，更优选为15℃。4.根据权利要求1所述方法，其中所述反应体系pH为3～11，进一步优选为5～8，更优选为6～7。5.根据权利要求1所述方法，其中所述pH调节试剂选自硫酸、硝酸、盐酸、对甲苯磺酸、乙酸，进一步优选为硫酸、盐酸，更优选为盐酸。6.根据权利要求1所述方法，其中所述反应溶剂选自甲醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱逸凡，范敏华，易明江，张丽，施箴言，俞永浩，田淑雅，
申请(专利权)人：浙江普利药业有限公司海南普利制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：