一种磷霉素钠的新型制备方法技术

本发明专利技术提供一种磷霉素钠的新型制备方法，包括：以顺式1

【技术实现步骤摘要】
一种磷霉素钠的新型制备方法


[0001]本专利技术属于一种原料药的合成新方法
，尤其是涉及一种磷霉素钠的新型制备方法。

技术介绍

[0002]磷霉素钠是一种低毒、高效的广谱抗菌药物，其发挥药效的机理是通过与细菌烯醇丙酮酸转移酶不可逆结合，抑制其活性，阻断N
‑
乙酰葡糖胺和磷酸烯醇丙酮酸合成N
‑
乙酰胞壁酸，干扰细菌细胞壁的合成，从而发挥广谱抗菌作用。磷霉素钠具有稳定的环氧基团和磷酸基团，药效十分稳定，与同类药物多数呈现出明显的协同效果，适用于败血症、肺炎、膀胱炎以及呼吸道、消化道和其他方面的感染。另外，磷霉素还能提高机体的免疫能力，使用便利，口服、针剂均可，且价格适中。随着多重耐药菌的出现和流行，使得临床抗感染治疗面临日益严峻的挑战，磷霉素钠抗菌机制独特，交叉耐药少，对于多种临床重要耐药菌仍有较高的抗菌活性，因此不断得到临床医师的重视。
[0003]如图7所示，目前磷霉素钠的合成工艺采用Glamkowski合成法，已知的文献和专利报道都是以该合成方法为基础进行的改进优化，该方法存在以下问题难以解决：第一，催化加氢制备丙烯磷酸酯时需要的压力较大，很容易出现安全事故，且制备过程中用到的丙炔醇属于易制爆化学品，购买困难且存储、运输以及使用过程都存在安全隐患；第二，整体路线长，且最后需要用到拆分试剂，效率低下，总体收率较低。

技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的问题是提供一种磷霉素钠的新型制备方法，有效的解决现有方法中催化加氢制备丙烯磷酸酯时需要的压力较大，很容易出现安全事故，且制备过程中用到的丙炔醇属于易制爆化学品，购买困难且存储、运输以及使用过程都存在安全隐患的问题，还解决了整体反应路线长，且最后需要用到拆分试剂，效率低下，总体收率较低的问题。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种磷霉素钠的新型制备方法，包括：如式1所示
[0006][0007]以顺式1
‑
卤代丙烯以及亚磷酸二烷基酯为原料，在配体以及过渡金属催化下发生偶联反应得到中间体I，随后酸解得到中间体II，通过不对称环氧化反应得到磷霉素钠。
[0008]进一步的，所述顺式1
‑
卤代丙烯为顺式1
‑
氯丙烯、顺式1
‑
溴丙烯或顺式1
‑
碘丙烯。
[0009]进一步的，所述亚磷酸二烷基酯中的取代基R为1
‑
5个碳原子直链或支链烷基取代基。
[0010]进一步的，所述过渡金属为铜盐或钯盐，其中，铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、六氟磷酸四乙腈铜、四氟硼酸四乙腈铜、三氟甲基磺酸铜、三氟甲基磺酸四乙腈铜、异辛酸铜、乙酸铜、乙酰丙酮酸铜、三氟乙酰丙酮化铜、酒石酸铜、乙基乙酰乙酸铜和双(叔丁基乙酰乙酸)铜中的一种或几种；钯盐为双(二苯基膦苯基醚)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、二
‑
溴
‑
二(三叔丁基膦)二钯、醋酸钯、双(苯腈)氯化钯、双(3,5,3
’
,5
’‑
二甲氧基二亚苄基丙酮)钯、双(三叔丁基膦)钯、三苯基膦醋酸钯、三氟乙酸钯、双[三(2
‑
甲苯基)膦]合钯，三(二亚苄基丙酮)二钯、二(乙酰丙酮)钯、三甲基醋酸钯、(1,5
‑
环辛二烯)二氯化钯、双(三乙基膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯和苯甲酸钯中的一种或几种。
[0011]进一步的，所述铜盐为碘化亚铜、六氟磷酸四乙腈铜、三氟甲基磺酸铜、乙酸铜和乙酰丙酮酸铜中的一种或几种；钯盐优选双(二苯基膦苯基醚)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯、双(三叔丁基膦)钯和(1,5
‑
环辛二烯)二氯化钯中的一种或几种。
[0012]进一步的，所述配体为：噁唑啉类配体、双胺类配体、氮杂环卡宾配体、联吡啶类配体、卟啉类配体、单齿类膦配体、双齿膦类配体、膦
‑
氮类配体、二茂铁
‑
膦类配体、氮供体类配体和氧供体类配体中的一种或几种；优选的，所述配体为噁唑啉类配体、联吡啶类配体或膦
‑
氮类配体。
[0013]进一步的，所述噁唑啉类配体包括以下结构，
[0014][0015]其中R1为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、异丁基、苯基、苄基或芳杂环；R2可以为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、异丁基、苯基、苄基或芳杂环；R3可以为氢原子、甲基、乙基、丙基、丁基或苄基；
[0016]所述联吡啶类配体包括以下结构，
[0017][0018]其中R1可以为甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、异丁基、苯基、苄基、甲氧基、卤素、氰基、羧基、酯基或醇羟基；
[0019]所述膦
‑
氮类配体包括以下结构，
[0020][0021]其中R1可以为氢原子、甲基、乙基、异丙基、苯基或芳杂环。
[0022]进一步的，在偶联反应过程中所述1
‑
卤代丙烯与所述亚磷酸二烷基酯的摩尔比为1：1～1：3；优选的，所述过渡金属与配体的摩尔比为1：1～1：5；优选的，所述过渡金属与所述1
‑
卤代丙烯的摩尔比为0.01：1～0.3：1。
[0023]进一步的，在不对称环氧化反应过程中涉及的氧化剂包括：过氧叔丁醇、双氧水、二叔丁基过氧化物或间氯过氧苯甲酸，优选为过氧叔丁醇或间氯过氧苯甲酸；配体为酒石酸二烷基酯，优选为酒石酸二乙酯或酒石酸二异丙酯；金属催化剂为钛酸四烷基酯，优选为钛酸四异丙酯；其中，
[0024]所述金属催化剂与所述配体的摩尔比可以为1：1～1：3；优选的，所述金属催化剂与所述中间体II的摩尔比可以为0.05：1～0.6：1；优选的，所述氧化剂与所述中间体II的摩尔比可以为2：1～6：1。
[0025]进一步的，反应转化过程中用到的溶剂包括水、四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚枫、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、乙醇、甲醇和甲苯中的一种或几种；反应转化过程中所涉及的酸包括硫酸、盐酸、磷酸、甲基磺酸、三氟甲基磺酸、三氟乙酸和乙酸中的一种或几种；
反应转化过程中用到的碱包括氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、4
‑
二甲基氨基吡啶、正丁基锂、LiHMDS、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或几种。
[0026]采用上述技术方案，配体以及过渡金属催化下发生的偶联反应制备得到产物，规避了目前方法中的高压氢化等危险操作，且避免了丙炔醇等易制爆试剂的使用，同时不对称环氧化反应制备得到磷霉素钠，规避了目前方法中的手性拆分等低效率操作，且整体反应步骤大大缩短，反应收率大大提升，生产周期大大缩短，作为新一代的磷霉素钠生产技术，十分具有工业化生产前景。
附图说明
[0027]图1是本专利技术实施例一种磷霉素钠的新型制备方法中间体I的1H
‑
NMR谱图
[0028]图2是本专利技术实施例一种磷霉本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磷霉素钠的新型制备方法，包括：如式1所示以顺式1
‑
卤代丙烯以及亚磷酸二烷基酯为原料，在配体以及过渡金属催化下发生偶联反应得到中间体I，随后酸解得到中间体II，通过不对称环氧化反应得到磷霉素钠。2.根据权利要求1所述的一种磷霉素钠的新型制备方法，其特征在于：所述顺式1
‑
卤代丙烯为顺式1
‑
氯丙烯、顺式1
‑
溴丙烯或顺式1
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碘丙烯。3.根据权利要求1所述的一种磷霉素钠的新型制备方法，其特征在于：所述亚磷酸二烷基酯中的取代基R为1
‑
5个碳原子直链或支链烷基取代基。4.根据权利要求1所述的一种磷霉素钠的新型制备方法，其特征在于：所述过渡金属为铜盐或钯盐，其中，铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、六氟磷酸四乙腈铜、四氟硼酸四乙腈铜、三氟甲基磺酸铜、三氟甲基磺酸四乙腈铜、异辛酸铜、乙酸铜、乙酰丙酮酸铜、三氟乙酰丙酮化铜、酒石酸铜、乙基乙酰乙酸铜和双(叔丁基乙酰乙酸)铜中的一种或几种；钯盐为双(二苯基膦苯基醚)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、二
‑
溴
‑
二(三叔丁基膦)二钯、醋酸钯、双(苯腈)氯化钯、双(3,5,3
’
,5
’‑
二甲氧基二亚苄基丙酮)钯、双(三叔丁基膦)钯、三苯基膦醋酸钯、三氟乙酸钯、双[三(2
‑
甲苯基)膦]合钯，三(二亚苄基丙酮)二钯、二(乙酰丙酮)钯、三甲基醋酸钯、(1,5
‑
环辛二烯)二氯化钯、双(三乙基膦)二氯化钯、六氟乙酰丙酮钯和苯甲酸钯中的一种或几种。5.根据权利要求4所述的一种磷霉素钠的新型制备方法，其特征在于：所述铜盐为碘化亚铜、六氟磷酸四乙腈铜、三氟甲基磺酸铜、乙酸铜和乙酰丙酮酸铜中的一种或几种；钯盐优选双(二苯基膦苯基醚)二氯化钯、双(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯、双(三叔丁基膦)钯和(1,5
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环辛二烯)二氯化钯中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的一种磷霉素钠的新型制备方法，其特征在于：所述配体为：噁唑啉类配体、双胺类配体、氮杂环卡宾配体、联吡啶类配体、卟啉类配体、单齿类膦配体、双齿膦类配体、膦
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氮类配体、二茂铁
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膦类配体、氮供体...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗志伟，蔡岩，孙波，李金兰，
申请(专利权)人：鼎元天津生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：