炔雌醇的合成方法技术

本发明专利技术属于有机化学合成或药物合成技术领域，具体涉及一种炔雌醇的合成方法，所述合成方法包括：将有机金属试剂与三烷基硅乙炔混合反应后，加入三甲基氯硅烷和雌酚酮，进行羟基保护和炔化反应后获得反应液；向所述反应溶液中加入醇和水进行水解反应，再经纯化获得炔雌醇。该合成方法采用一锅法合成炔雌醇，减少了中间体分离纯化操作，过程简单，周期短，且无需使用乙炔气体，工艺安全性好，收率高，适合大规模工业生产。规模工业生产。规模工业生产。

【技术实现步骤摘要】
炔雌醇的合成方法


[0001]本专利技术属于有机化学合成或药物合成
，具体涉及一种炔雌醇的合成方法。

技术介绍

[0002]炔雌醇一种雌激素，化学名称为3
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羟基
‑
19
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去甲
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17a
‑
孕甾
‑
1,3,5(10)
‑
三烯
‑
20
‑
炔
‑
17
‑
醇，结构式如下，英文名称为Ethinyl estradiol。炔雌醇与屈螺酮配伍组成优思明避孕药，是目前安全性、有效性和耐受性良好的低剂量口服避孕药，是临床上最常用的避孕药之一，市场表现良好。
[0003][0004]炔雌醇的合成常见方法以雌酚酮为原料，经过羰基加成引入乙炔基，生成炔雌醇；具体为：用金属炔化物与雌酚酮的羰基进行加成反应，引入乙炔基。对于金属炔化物的制备一般采用乙炔气体与格式试剂、正丁基锂、叔丁醇钾、氢氧化钾等制备而成，常见方法如下：
[0005]1.格式法
[0006][0007]2.炔锂法
[0008][0009]3.炔钾法
[0010][0011][0012]在上述金属炔化物的制备过程中，由于乙炔气体为易燃易爆气体，其与空气混合会形成爆炸性混合气体，爆炸极限为2.3％～72.3％(体积比)，爆炸范围宽，极易爆炸，工艺安全性差。另外乙炔气体在反应体系溶剂比如四氢呋喃中溶解度非常有限，导致溶剂用量大，且使用的乙炔和碱需大大过量，原料反应不完全。上述炔雌醇的制备方法获得的炔雌醇杂质较多，收率不高，且使用了大量的强碱、乙炔，造成环境污染。

技术实现思路

[0013]基于此，为了解决上述技术问题，本专利技术采用雌酚酮和三烷基炔锂试剂进行炔化反应、水解反应，制备高纯度炔雌醇。
[0014]本专利技术实施例提供了一种炔雌醇的合成方法，所述合成方法包括：
[0015]将有机金属试剂与三烷基硅乙炔混合反应获得三烷基炔锂试剂，再加入三甲基氯硅烷和化合物Ⅰ，进行羟基保护和炔化反应获得含化合物Ⅱ的反应溶液；
[0016]向所述反应溶液中加入醇和水进行水解反应，再经纯化获得炔雌醇。
[0017]所述化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的结构式如下：
[0018][0019]其中，基团
‑
TRS为三烷基硅基。
[0020]在一些具体实施例中，所述羟基保护和炔化反应的反应温度为
‑
30～10℃，反应时间为1～6h。
[0021]在一些具体实施例中，所述水解反应的反应温度为10～50℃；反应时间为5～16h。
[0022]在一些具体实施例中，所述化合物Ⅰ与三甲基氯硅烷的质量比为1:0.3～0.6。
[0023]在一些具体实施例中，所述化合物Ⅰ与三烷基硅乙炔的质量比为1:1～2。
[0024]在一些具体实施例中，所述化合物Ⅰ的质量与醇的体积之比为1g：2～20mL；和/或
[0025]所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇和乙二醇单甲醚中的至少一种；和/或
[0026]所述醇与水的体积比为2～10：1。
[0027]在一些具体实施例中，所述将有机金属试剂与三烷基硅乙炔混合反应，包括：
[0028]将有机金属试剂溶液和第一溶剂混合，冷却至
‑
30～10℃，加入三烷基硅乙炔，在
‑
30～10℃反应0.4～1h。
[0029]在一些具体实施例中，所述有机金属试剂为正丁基锂或二异丙基氨基锂；所述有机金属试剂溶液的浓度为2.0～3.0mol/L，所述有机金属试剂溶液体积与三烷基硅乙炔质量之比为3～6ml：1g；和/或
[0030]所述第一溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚和甲苯中的至少一种；和/或
[0031]所述三烷基硅乙炔包括三甲基硅乙炔、三乙基硅乙炔、三异丙基硅乙炔和三正丙基硅乙炔中的至少一种；和/或
[0032]所述化合物Ⅰ的质量与第一溶剂的体积之比为1g：5～30mL。
[0033]在一些具体实施例中，所述炔雌醇的合成方法还包括：
[0034]向所述水解反应后的溶液中加入酸中和，浓缩后加水析晶获得炔雌醇粗品；
[0035]将所述炔雌醇粗品和第二溶剂混合加热溶解，再冷却析晶，获得炔雌醇。
[0036]在一个实施例中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、丁酮和四氢呋喃中的至少一种。
[0037]与现有技术相比，本专利技术的炔雌醇的合成方法具有如下有益效果：
[0038]本专利技术的炔雌醇的合成方法中以三甲基氯硅烷作为羟基的保护基团，能够增大了反应体系的溶解度，防止羟基和三烷基炔锂试剂反应生成锂盐，提高原料的利用率；羟基保护的化合物再与炔化试剂反应，获得含有化合物Ⅱ的反应液，直接通过加入醇和水发生水解反应，获得炔雌醇。该合成方法采用一锅法合成炔雌醇，减少了中间体分离纯化操作，过程简单，周期短，且无需使用乙炔气体，工艺安全性好，收率高，适合大规模工业生产。
附图说明
[0039]图1为本专利技术实施例1提供的炔雌醇的高效液相色谱图；
[0040]图2为本专利技术实施例1提供的炔雌醇的核磁氢谱图；
[0041]图3为本专利技术实施例1提供的炔雌醇的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0042]为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术。但是本专利技术能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似改进，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。
[0043]此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
[0044]除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本专利技术的
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本专利技术的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本专利技术。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
[0045]本专利技术实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本专利技术实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本专利技术实施例说明书公开的范围之内。具体地，本专利技术实施例说明书中所述的重量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
[0046]本专利技术实施例提供了一种炔雌醇的合成方法，合成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：将有机金属试剂与三烷基硅乙炔混合反应生成三烷基炔锂试剂，再加入三甲基氯硅烷和化合物Ⅰ，进行羟基保护和炔化反应获得含化合物Ⅱ的反应溶液；向所述反应溶液中加入醇和水进行水解反应，制备所述炔雌醇；所述化合物Ⅰ和化合物Ⅱ的结构式如下：其中，基团
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TRS为三烷基硅基。2.根据权利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述羟基保护和炔化反应的反应温度为
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30～10℃，反应时间为1～6h。3.根据权利要求1～6所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述水解反应的反应温度为10～50℃；反应时间为5～16h。4.根据权利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ与三甲基氯硅烷的质量比为1:0.3～0.6。5.根据权利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ与三烷基硅乙炔的质量比为1:1～2。6.根据权利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ的质量与醇的体积之比为1g：2～20mL；和/或所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇和乙二醇单甲醚中的至少一种；和/或所述醇与水的体积比为2～10：1。7.根据权利要求1所述的炔雌醇的合成方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢祚宜，孔祥夫，韩吉，曾春玲，刘喜荣，
申请(专利权)人：湖南科益新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：