PRMT5抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术公开一种式(I)的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，或含它们的药物组合物，及其作为PRMT5抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)中各基团如说明书之定义。式(I)中各基团如说明书之定义。式(I)中各基团如说明书之定义。

【技术实现步骤摘要】
PRMT5抑制剂及其用途


[0001]本专利技术属于药物领域，尤其涉及一种蛋白质精氨酸甲基转移酶5抑制剂的衍生物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其在制备治疗PRMT5介导的相关疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)能够使多种蛋白(包括组蛋白和非组蛋白)甲基化，并对多种生物学过程进行影响，比如参与基因转录，细胞信号转导，蛋白质稳定性，细胞增殖、分化、凋亡和肿瘤的形成等。目前，已发现了11种PRMT家族的成员，根据催化精氨酸甲基化方式的不同，可分为三类：PRMT1
‑
4、PRMT6、PRMT8属于I型，催化的形式为单甲基和不对称双甲基；PRMT5和PRMT9属于II型，其催化的形式为对称双甲基；PRMT7属于III型，能够单甲基催化。
[0003]蛋白精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)普遍存在于细胞浆和细胞核内，能够特异性催化组蛋白及非组蛋白等众多底物的对称甲基化，从而影响多个靶基因及多条信号通路途径，发挥着多种生物学功能。在人类的多种恶性肿瘤(肺癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤、白血病及恶性胶质瘤)中，PRMT5的表达均出现上调，充分说明其在肿瘤的形成发展中有重要的作用。此外，PRMT5已经被确认为是套细胞淋巴癌的治疗靶标，因此其小分子抑制剂的研究成为抗肿瘤药物研发的热点。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供的化合物及其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，对蛋白精氨酸甲基转移酶5具有抑制作用，其抑制能力强，能抑制细胞增殖，生物利用度高，具有良好的药代动力学特征，安全性好，不良副作用小，hERG抑制作用小，心脏毒性低，对CYP酶无抑制，具有口服给药特性等优点。
[0005]本专利技术提供了一式(I)、式(II)、式(III)、式(III
‑
1)、式(IV)或式(IV
‑
1)所示的 PRMT抑制剂化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
[0006][0007]其中，环B为5
‑
12元芳基或含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
12元杂芳基；在一些实施例中，环B为6元芳基或含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
6元杂芳基；在一些实施例中，环B为苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基或呋喃基；在一些实施例中，环B为苯基、吡唑基或吡啶基；
[0008]n为0、1、2、3、4或5；
[0009]环A为5
‑
12元芳基、C5‑8环烷基、含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
10元杂环烷基或含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
12元杂芳基；在一些实施例中，环A为6元芳基、或含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
6元杂芳基；在一些实施例中，环A为苯基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、噻吩基或呋喃基；在一些实施例中，环A为苯基或噻吩基；
[0010]m为0、1、2、3、4或5；
[0011]每个R6、R
B
独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、或C1‑6烷基氧基；在一些实施例中，每个R6、R
B
独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑4烷基、或C1‑4烷基氧基；
[0012]X1为键、
‑
C(RaRa
′
)
‑
、
‑
C(Ra)＝N
‑
、
‑
C(Ra)＝C(Ra
′
)
‑
、
‑
N＝C(Ra)
‑
、
‑
NRa
″‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)2‑
或
ꢀ‑
S
‑
；
[0013]X2为键、
‑
C(RbRb
′
)
‑
、
‑
C(Rb)＝N
‑
、
‑
C(Rb)＝C(Rb
′
)
‑
、
‑
N＝C(Rb)
‑
、
‑
NRb
″‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)2‑ꢀ
或
‑
S
‑
；
[0014]X3为键、
‑
C(RcRc
′
)
‑
、
‑
C(RcRc
′
)
‑
C(RcRc
′
)
‑
、
‑
C(Rc)＝N
‑
、
‑
C(RcRc
′
)
‑
N(Rc
″
)
‑
、
‑
N(Rc
″
)
‑ꢀ
C(RcRc
′
)
‑
、
‑
C(Rc)＝C(Rc
′
)
‑
、
‑
N＝C(Rc)
‑
、
‑
N(Rc
″
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)2‑
或
‑
S
‑
；
[0015]X4为键、
‑
C(RdRd
′
)
‑
、
‑
C(RdRd
′
)
‑
C(RdRd
′
)
‑
、
‑
C(Rd)＝N
‑
、
‑
C(RdRd
′
)
‑
N(Rd
″
)
‑
、
‑
N(Rd
″
)
‑ꢀ
C(RdRd
′
)
‑
、
‑
C(Rd)＝C(Rd
′
)
‑
、
‑
N＝C(Rd)
‑
、
‑
N(Rd
″
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)2‑
或
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物，其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，环B为5
‑
12元芳基或含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
12元杂芳基；n为0、1、2、3、4或5；环A为5
‑
12元芳基、C5‑8环烷基、含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
10元杂环烷基或含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
12元杂芳基；m为0、1、2、3、4或5；每个R6、R
B
独立地为卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、或C1‑6烷基氧基；X1为键、
‑
C(RaRa
′
)
‑
、
‑
C(Ra)＝N
‑
、
‑
C(Ra)＝C(Ra
′
)
‑
、
‑
N＝C(Ra)
‑
、
‑
NRa
″‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)2‑
或
‑
S
‑
；X2为键、
‑
C(RbRb
′
)
‑
、
‑
C(Rb)＝N
‑
、
‑
C(Rb)＝C(Rb
′
)
‑
、
‑
N＝C(Rb)
‑
、
‑
NRb
″‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)2‑
或
‑
S
‑
；X3为键、
‑
C(RcRc
′
)
‑
、
‑
C(RcRc
′
)
‑
C(RcRc
′
)
‑
、
‑
C(Rc)＝N
‑
、
‑
C(RcRc
′
)
‑
N(Rc
″
)
‑
、
‑
N(Rc
″
)
‑
C(RcRc
′
)
‑
、
‑
C(Rc)＝C(Rc
′
)
‑
、
‑
N＝C(Rc)
‑
、
‑
N(Rc
″
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)2‑
或
‑
S
‑
；X4为键、
‑
C(RdRd
′
)
‑
、
‑
C(RdRd
′
)
‑
C(RdRd
′
)
‑
、
‑
C(Rd)＝N
‑
、
‑
C(RdRd
′
)
‑
N(Rd
″
)
‑
、
‑
N(Rd
″
)
‑
C(RdRd
′
)
‑
、
‑
C(Rd)＝C(Rd
′
)
‑
、
‑
N＝C(Rd)
‑
、
‑
N(Rd
″
)
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S(O)2‑
或
‑
S
‑
；D、E独立地为N或C；条件是X1、X2、X3、X4不同时为键；每个Ra、Ra
′
、Rb、Rb
′
、Rc、Rc
′
、Rd、Rd
′
独立地为H、卤素、氰基、氨基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氧基、C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基
‑
、(C1‑6烷基)2N
‑
、C1‑6烷基NH
‑
、C3‑8碳环、含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
10元杂环烷基、或含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
12元杂芳基，所述烷基、碳环、杂环烷基和杂芳基任选地被1
‑
3个选自C1‑6烷基、卤素、C1‑6烷氧基、Re
′
C(O)
‑
、和羟基的基团取代；可选地，Ra和Ra
′
、Rb和Rb
′
、Rc和Rc
′
、或者Rd和Rd
′
与它们连接的碳原子一起形成C3‑8碳环或者含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
10元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1
‑
3个选自卤素、C1‑6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1‑6烷基)2N
‑
、C1‑6烷基NH
‑
、羧基、C1‑6烷氧基的基团取代；条件是：当Ra和Ra
′
、Rb和Rb
′
、Rc和Rc
′
、或者Rd和Rd
′
与它们连接的碳原子一起形成C3‑8碳环或者含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
10元杂环烷基时，Ra
″
、Rb
″
、Rc
″
、Rd
″
不选自H；可选地，Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3‑8碳环或者含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
10元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1
‑
3个选自卤素、C1‑6烷基、羟基、氰基、氨基、(C
1.6
烷基)2N
‑
、C1‑6烷基NH
‑
、羧基、C1‑6烷氧基的基团取代；条件是：当Ra和Rb、或者Rc和Rd与它们连接的碳原子一起形成C3‑8碳环或者含有1
‑
3个
烷基氧基、C1‑4烷基
‑
O
‑
C1‑4烷基
‑
、(C1‑4烷基)2N
‑
、C1‑4烷基NH
‑
、C3‑6碳环、含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
7元杂环烷基、或含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
6元杂芳基，所述烷基、碳环、杂环烷基和杂芳基任选地被1
‑
3个选自C1‑4烷基、卤素、C1‑4烷氧基、Re
′
C(O)
‑
、和羟基的基团取代；可选地，Ra和Ra
′
、Rb和Rb
′
、Rc和Rc
′
、或者Rd和Rd
′
与它们连接的碳原子一起形成C3‑6碳环或者含有1
‑
3个选自N、S、O杂原子的5
‑
7元杂环烷基，所述碳环或者杂环烷基任选地被1
‑
3个选自卤素、C1‑6烷基、羟基、氰基、氨基、(C1‑6烷基)2N
‑
、C1‑6烷基NH
‑
、羧基、C1‑6烷氧基的基团取代；条件是：当Ra和Ra
′
、Rb和Rb
′
、Rc和Rc
′
、或者Rd和Rd
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑶，张国彪，张晓波，王耀羚，郑登宇，黄帅，张晨，严庞科，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：