用于烟碱灼烧缓解的经口拮抗剂组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于通过抑制或阻断胃肠道中包括口腔中的烟碱激活受体或离子通道来减轻感知到的烟碱刺激的经口镇痛剂组合物。本发明专利技术的组合物包含一种或更多种烟碱源；一种或更多种缓冲剂；5和用于抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和/或瞬时受体电位(TRP)离子通道的烟碱激动剂激活的有效量的至少两种拮抗剂，所述至少两种拮抗剂选自包含樟脑或者一种或更多种类似樟脑的化合物的第一拮抗剂；包含桉叶油素的第二拮抗剂；和10包含(1R,2S,5R)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于烟碱灼烧缓解的经口拮抗剂组合物


[0001]本专利技术涉及可用于在经口摄入期间或之后减轻烟碱刺激的镇痛剂组合物的领域。更具体地，本专利技术涉及抑制或阻断胃肠道中的烟碱激活受体或离子通道。

技术介绍

[0002]烟碱是公知的、高度表征的生物碱，其可以从干的烟草(Nicotiana tabacum)叶中分离。其众多的商业用途包括并入熏剂和杀虫剂中。该化合物在治疗吸烟戒断综合征(smoking withdrawal syndrome)方面具有治疗价值。这种治疗基于在烟碱浓度逐渐降低的情况下在受控条件下施用烟碱。
[0003]然而，由于该化合物的化学性质，多种短期的不利影响与经口摄入烟碱相关。经口摄入期间的烟碱刺激例如烟碱灼烧(burning)或呃逆(hiccup)是公知的与戒烟治疗相关的不适。
[0004]据报道，参与胃肠道中烟碱摄取的主要受体和离子通道涉及烟碱乙酰胆碱受体(Nicotinic Acetylcholine Receptor，nAChR)和瞬时受体电位(TRP)离子通道。更具体地，据报道被烟碱激活的受体和离子通道包括烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)、瞬时受体电位香草素1型(Transient Receptor Potential Vanilloid Type 1，TRPV1)离子通道、瞬时受体电位锚蛋白1(Transient Receptor Potential Ankyrin 1，TRPA1)离子通道和瞬时受体电位Melastatin 8(TRPM8)离子通道。
[0005]已经进行了多种尝试以避免与经口组合物中的烟碱相关的不适。这些尝试中的一些包括通过添加相对大量的糖或糖醇来掩味以实现可以掩盖烟碱刺激的令人愉快的味道。另一些尝试包括非特异性添加矫味剂，目的是获得掩盖烟碱的缺点的味道特征。又一些尝试包括在经口组合物中包含用于分散烟碱刺激感知的非特异性清凉剂。
[0006]这些掩盖烟碱的努力的共同之处在于，它们未涉及参与烟碱摄取的特定烟碱激活受体，并因此未对烟碱刺激中涉及的目标进行优化。结果是，非特异性掩味的尝试通常导致烟碱刺激的减少不太有效，并且通常不会影响由烟碱与烟碱激活受体的相互作用引起的问题，例如灼烧或呃逆。
[0007]另外，副作用可能与掩盖烟碱相关。例如，使用过量的糖醇来掩盖烟碱刺激可能涉及轻泻副作用。
[0008]此外，使用非特异性矫味剂可能导致风味感觉不适，例如来自风味本身的不适，这可能比烟碱刺激更不适。
[0009]虽然现有技术的解决方案通常遵循掩盖不适的烟碱刺激，但是本领域仍然需要可以在较大程度上减少烟碱刺激而没有现有技术的缺陷的更加特异性靶向的经口组合物。
[0010]特别地，需要可以减少烟碱刺激而不增加由于非特异性矫味剂的存在而产生的不利副作用的经口组合物。

技术实现思路

[0011]在第一方面中，本专利技术涉及用于通过抑制或阻断胃肠道中包括口腔中的烟碱激活受体或离子通道来减轻感知到的烟碱刺激的经口镇痛剂组合物，其中所述组合物包含一种或更多种烟碱源；一种或更多种缓冲剂；和用于抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和/或瞬时受体电位(TRP)离子通道的烟碱激动剂激活的有效量的至少两种拮抗剂。在该第一方面中，至少两种拮抗剂选自包含樟脑或者一种或更多种类似樟脑的化合物的第一拮抗剂；包含桉叶油素的第二拮抗剂；和包含(1R，2S，5R)
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N
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(4
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甲氧基苯基)
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甲基
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(1
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甲基乙基)环己烷甲酰胺(也称为WS
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12)的第三拮抗剂。
[0012]在第二方面中，本专利技术涉及用于通过抑制或阻断胃肠道中包括口腔中的烟碱激活受体或离子通道来减轻感知到的烟碱刺激的经口镇痛剂组合物。在该第二方面中，所述组合物包含一种或更多种烟碱源；一种或更多种缓冲剂；和用于抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和/或瞬时受体电位(TRP)离子通道的烟碱激动剂激活的有效量的至少两种拮抗剂。在第二方面中，至少两种拮抗剂可以选自第一拮抗剂、第二拮抗剂和第三拮抗剂。
[0013]在第三方面中，本专利技术涉及用于通过抑制或阻断胃肠道中包括口腔中的烟碱激活受体或离子通道来减轻感知到的烟碱刺激的经口镇痛剂组合物。在该第三方面中，所述组合物包含用于抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和/或瞬时受体电位(TRP)离子通道的烟碱激动剂激活的有效量的至少三种拮抗剂。在第三方面中，至少三种拮抗剂可以选自第一拮抗剂、第二拮抗剂和第三拮抗剂。
[0014]总的来说，本专利技术旨在提供特定的经口镇痛剂组合物，所述经口镇痛剂组合物可以通过抑制或阻断胃肠道中的烟碱激活受体或离子通道来减轻感知到的与活性药物成分(例如烟碱)相关的刺激。该解决方案包括并入有效量的至少两种拮抗剂，例如三种拮抗剂。虽然从现有技术中已知提供仅一种拮抗剂，但是本专利技术旨在提供通过有效量的至少两种拮抗剂减轻来自药物化合物(例如烟碱)的刺激的协同作用而没有现有技术的缺陷。
[0015]具体地，本专利技术中提供的拮抗剂可以对靶向受体或离子通道起作用，并且对于为了更理想地减轻感知到的刺激而施加的各拮抗剂，通常涉及不同的受体或离子通道。与现有技术的解决方案相比，本专利技术可以减轻来自药物化合物(例如烟碱)的刺激，并且同时减少已知组合物的一种或更多种副作用。这些副作用可以包括拮抗剂本身的不适感觉，这在一些情况下可能比来自药物化合物的刺激更显著，特别是当需要高浓度的拮抗剂来减少来自药物化合物的刺激时。
[0016]与本专利技术相关的优点之一是显著减少了烟碱刺激，例如在戒烟治疗期间经口施用烟碱组合物时涉及的例如灼烧和呃逆。戒烟治疗可以涉及施用烟碱口香糖、包含烟碱的速崩片(fast disintegrating tablet，FDT)、含有有效量的烟碱化合物(例如游离烟碱)的小袋(pouch)、或烟碱口腔喷雾剂。
[0017]通过本专利技术减少烟碱刺激还可以通过提供针对参与烟碱摄取的特定烟碱激活受体的经口镇痛剂组合物来解决现有技术解决方案中与烟碱的掩味相关的一个或更多个缺点，并因此为胃肠靶标例如口腔黏膜提供更优化的解决方案。
[0018]通过本专利技术解决的现有技术的副作用可以涉及减少通过过量使用糖或糖醇来掩盖烟碱刺激的轻泻副作用。另外，本专利技术可以解决这样的问题：使用非特异性矫味剂可能导致风味感觉的不适，例如来自矫味剂本身的不适，这可能比烟碱刺激更不适，特别是当需要
较高的矫味剂浓度来减少烟碱刺激时。
[0019]更特别地，本专利技术可以解决来自烟碱刺激的不适例如灼烧或呃逆，而不增加由于非特异性矫味剂的存在而产生的副作用。甚至更特别地，本专利技术可以减少烟碱刺激例如灼烧或呃逆，而不增加由于非特异性矫味剂的存在而产生的副作用。此外，本专利技术可以减少烟碱刺激例如灼烧或呃逆，而不引起更高的拮抗剂感知。
[0020]由于绝大多数的拮抗剂(包括桉树油和樟脑)具有在高浓度下可能引起涉及明显不本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于通过抑制或阻断胃肠道中包括口腔中的烟碱激活受体或离子通道来减轻感知到的烟碱刺激的经口镇痛剂组合物，所述组合物包含一种或更多种烟碱源；一种或更多种缓冲剂；和用于抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和/或瞬时受体电位(TRP)离子通道的烟碱激动剂激活的有效量的至少两种拮抗剂，所述至少两种拮抗剂选自包含樟脑或者一种或更多种类似樟脑的化合物的第一拮抗剂，包含桉叶油素的第二拮抗剂，和包含(1R，2S，5R)
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甲氧基苯基)
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甲基乙基)环己烷甲酰胺(WS
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12)的第三拮抗剂。2.根据权利要求1所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂包含所述第一拮抗剂和所述第二拮抗剂。3.根据权利要求1或2所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以1∶20至1∶1，例如1∶10至1∶2，例如1∶8至1∶3的重量比包含所述第一拮抗剂和所述第二拮抗剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂包含所述第一拮抗剂和所述第三拮抗剂。5.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以1∶20至1∶1，例如1∶10至1∶2，例如1∶8至1∶3的重量比包含所述第一拮抗剂和所述第三拮抗剂。6.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂包含所述第二拮抗剂和所述第三拮抗剂。7.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以1∶4至4∶1，例如1∶3至3∶1，例如1∶2至2∶1的重量比包含所述第二拮抗剂和所述第三拮抗剂。8.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂包含所述第一拮抗剂、所述第二拮抗剂和所述第三拮抗剂。9.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以1∶20∶20至1∶1∶1的重量比包含所述第一拮抗剂、所述第二拮抗剂和所述第三拮抗剂。10.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以1∶10∶10至1∶2∶2的重量比包含所述第一拮抗剂、所述第二拮抗剂和所述第三拮抗剂。11.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以1∶8∶8至1∶3∶3的重量比包含所述第一拮抗剂、所述第二拮抗剂和所述第三拮抗剂。12.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以大于0.5mg，例如大于1.0mg，例如大于1.5mg的总量存在。13.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以大于1.5mg，例如大于2.0mg，例如大于2.5mg的总量存在。14.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将口腔中感知到的烟碱刺激峰值减少多于20％。15.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂
以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将口腔中感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％。16.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将舌下施用期间感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％。17.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将舌下施用期间感知到的烟碱刺激峰值减少多于50％。18.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将咽喉中感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％。19.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地将咽喉中感知到的烟碱刺激峰值减少多于50％。20.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以小于3.0mg，例如小于2.5mg，例如小于2.0mg的总量存在。21.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以小于6.0mg，例如小于5.0mg，例如小于4.0mg的总量存在。22.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地减轻口腔中感知到的烟碱刺激峰值并将拮抗剂感知峰值减少多于30％。23.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地减轻舌下施用期间感知到的烟碱刺激峰值并将拮抗剂感知峰值减少多于30％。24.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同总量存在相同的至少两种拮抗剂中的仅一者相比，有效地减轻咽喉中感知到的烟碱刺激峰值并将拮抗剂感知峰值减少多于30％。25.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述第一拮抗剂包含油载体。26.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述第二拮抗剂包含油载体。27.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述第一拮抗剂为樟脑。28.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述第一拮抗剂为类似樟脑的化合物。29.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述一种或更多种类似樟脑的化合物选自8冰片、异冰片、乙酸冰片酯、乙酸异冰片酯、琥珀酸单冰片酯、琥珀酸单异冰片酯、甲酸单冰片酯和甲酸单异冰片酯。30.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述第二拮抗剂为桉
叶油素。31.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述第三拮抗剂为WS
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12。32.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和/或瞬时受体电位香草素1型(TRPV1)离子通道和/或瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)离子通道和/或瞬时受体电位Melastatin 8(TRPM8)离子通道的烟碱激动剂激活。33.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂抑制或阻断烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和瞬时受体电位香草素1型(TRPV1)离子通道和瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)离子通道以及瞬时受体电位Melastatin 8(TRPM8)离子通道的烟碱激动剂激活。34.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂抑制烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和/或瞬时受体电位香草素1型(TRPV1)离子通道和/或瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)离子通道和/或瞬时受体电位Melastatin 8(TRPM8)离子通道的烟碱激动剂激活超过20％。35.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂阻断烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)和/或瞬时受体电位香草素1型(TRPV1)离子通道和/或瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)离子通道和/或瞬时受体电位Melastatin 8(TRPM8)离子通道的烟碱激动剂激活超过20％。36.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中在胃肠道中抑制或阻断烟碱激活受体或离子通道包括咽喉，并且感知到的烟碱刺激包括灼烧。37.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中在胃肠道中抑制或阻断烟碱激活受体或离子通道包括胃，并且感知到的烟碱刺激包括呃逆。38.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述一种或更多种烟碱源包含烟碱。39.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述一种或更多种烟碱源包含烟碱酒石酸氢盐。40.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述一种或更多种烟碱源包含烟碱聚克利树脂。41.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述一种或更多种烟碱源包含烟碱游离碱。42.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述一种或更多种烟碱源包含含有烟碱游离碱和离子交换树脂的预混物。43.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述一种或更多种烟碱源包含含有烟碱游离碱和聚克利树脂的预混物。44.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述一种或更多种烟碱源包含烟草。45.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中烟碱以0.5mg至8.0mg的量存在。
46.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中烟碱以1.0mg至4.0mg的量存在。47.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中烟碱以1.0mg至6.0mg的量存在。48.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中烟碱以2.0mg至4.0mg的量存在。49.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述组合物以1：4至4：1的重量比包含所述至少两种拮抗剂和烟碱。50.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述组合物以1：3至3：1的重量比包含所述至少两种拮抗剂和烟碱。51.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述组合物以1∶2至2∶1的重量比包含所述至少两种拮抗剂和烟碱。52.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将口腔中感知到的烟碱刺激峰值减少多于20％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。53.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将口腔中感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。54.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将舌下施用期间感知到的烟碱刺激峰值减少多于20％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。55.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将舌下施用期间感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。56.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将咽喉中感知到的烟碱刺激峰值减少多于20％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。57.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述至少两种拮抗剂以这样的总量存在：与以相同的单独量存在相同的单一拮抗剂中的仅一者相比，有效地将咽喉中感知到的烟碱刺激峰值减少多于30％而不引起更高的拮抗剂感知峰值。58.根据前述权利要求中任一项所述的经口镇痛剂组合物，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯特，
申请(专利权)人：费尔廷制药公司，
类型：发明
国别省市：