杂芳基衍生物、其制备方法、及包含其作为活性成分的药物组合物技术

本发明专利技术涉及用于预防或治疗癌症的药物组合物，其中该组合物包含本发明专利技术的化合物、或其立体异构体、水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐作为活性成分。该化合物不仅对野生型或突变型EGFR(表皮生长因子受体)，也对ErbB2、ErbB4及其突变体表现出高抑制作用，因此可用于治疗其中有表达这些的癌症。于治疗其中有表达这些的癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基衍生物、其制备方法、及包含其作为活性成分的药物组合物


[0001]本专利技术涉及杂芳基衍生物及其立体异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐、其制备方法、及包含其作为预防或治疗癌症的活性成分的药物组合物。

技术介绍

[0002]癌症的发生与很多环境因素有关，包括化学物质、辐射、病毒、和致癌基因、抑癌基因、与细胞凋亡和DNA修复相关的基因等的变化。近来，癌症的分子机制渐被了解，并因此，这使得靶向抗癌疗法(其为一种新疗法)成为可能。靶向治疗剂通常被制备为通过靶向癌细胞特有的分子来显示效果。分子靶点是与癌细胞的信号转导通路、血管生成、细胞基质、细胞周期调节剂、细胞凋亡等相关的基因。目前疗法中使用的重要靶向治疗剂包括信号转导通路抑制剂，包括酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂等。已发现蛋白酪氨酸激酶在很多恶性肿瘤中起着重要作用。特别是，已知表皮生长因子受体(EGFR)(其为ErbB家族的受体酪氨酸激酶)在很多上皮细胞肿瘤中被异常激活，包括非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神经胶质瘤、头颈鳞状细胞癌、结直肠癌、直肠腺癌、头颈癌、胃癌和前列腺癌；并且上述的EGFR
‑
酪氨酸激酶的激活导致持续的细胞增殖、对周围组织的侵袭、远处转移和血管生成，并增加细胞存活。
[0003]具体地，EGFR是ErbB家族(EGFR[称为ErbB1或HER1]、HER2[称为ErbB2或neu]、ErbB3、和ErbB4[称为HER4])的酪氨酸激酶受体之一，EGFR是一种具有胞外配体结合结构域和包括酪氨酸激酶结构域的胞内结构域的跨膜酪氨酸激酶。如果配体与形成同二聚体或异二聚体的受体结合，则细胞中的酪氨酸激酶被激活，并且由EGFR刺激的信号会激活磷脂酰肌醇3
‑
激酶(PI3K)/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK、和JAK/STAT信号转导通路(非专利文献0001)。特别是，EGFR在至少一半的非小细胞肺癌(NSCLC)中过表达，并因此，已经进行了很多其中EGFR是治疗靶点的研究。已开发出抑制EGFR酪氨酸激酶活性的EGFR TKI(酪氨酸激酶抑制剂)，且代表性药物包括吉非替尼(Gefitinib)(IRESSA
TM
)、厄洛替尼(erlotinib)(TARCEVA
TM
)、和拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB
TM
、TYVERB
TM
)。
[0004]另一方面，据报道，在2004年，EGFR的激活突变与非小细胞肺癌中对吉非替尼疗法的反应相关(非专利文献0002和0003)。具体地，已知上述的EGFR突变主要分为敏化突变(sensitizing mutation)和耐药突变(resistant mutation)，且外显子19的缺失和外显子21的L858R点突变是最重要的敏化突变并约占敏化突变的85
‑
90％，而外显子19的del突变对TKI更敏感。另一方面，已知外显子20的T790M点突变是最重要的耐药突变，且在至少50％的获得性耐药患者中发现(非专利文献0004)。
[0005]迄今为止鉴定的体细胞突变包括外显子19中的框内缺失或外显子20中的插入，以及其中单个核酸残基在表达的蛋白内被修饰的点突变(例如，L858R、G719S、G719C、G719A、L861Q)(非专利文献0005至0007)。
[0006]尽管吉非替尼/厄洛替尼在具有EGFR突变的NSCLC患者中具有早期临床效果，但当
这些换着接受这些药物的治疗时，大多数患者最终发展为进行性癌症。在一项对复发样本的早期研究中，鉴定出一种继发性EGFR突变T790M，其使得吉非替尼和厄洛替尼成为EGFR激酶活性的无效抑制剂(非专利文献0008至0009)。而在后续研究中证明，在约50％(24/48)源自产生对吉非替尼或厄洛替尼的耐药性患者的肿瘤中发现EGFR T790M突变(非专利文献0010至0012)。在接受了激酶抑制剂治疗的患者中，继发性基因修饰(secondary genetic modification)是由类似于
‘
守门员
’
残基的位置和与其相关的继发性耐药性等位基因引起的(例如，伊马替尼(imatinib)耐药CML中，在ABL内的T315I)。
[0007]长期以来已知的是，EGFR del19或EGFR L858R(其为EGFR突变)是非小细胞肺癌和头颈癌的主要原因，且易瑞沙(IRESSA)和特罗凯(TARCEVA)(其为在所述癌症的治疗药物)被开发并目前用于临床试验中。然而，当将这类药物用于癌症患者时，观察到由基于药物结构的EGFR继发性突变引起的获得性耐药性。另外，还发现这实际上是耐药性的主要成因。如果第一代EGFR的抑制剂平均使用了约10个月，则会出现获得性耐药(其为位于EGFR激酶的守门员中的T790M突变)，从而阻止第一代EGFR的抑制剂发挥药效。即，发生EGFR del19 T790M或EGFR_L858R_T790M双重突变阻止了常规治疗剂发挥药效。
[0008][现有技术文献][0009][非专利文献][0010](非专利文献0001)Nat Rev Cancer 2007；7:169
‑
81.
[0011](非专利文献0002)Science 2004；304:1497
‑
500.
[0012](非专利文献0003)New England Journal of Medicine 2004；350:2129
‑
39.
[0013](非专利文献0004)Clin Cancer Res 2006；12:6494
‑
6501.
[0014](非专利文献0005)Fukuoka et al.JCO 2003.
[0015](非专利文献0006)Kris et al.JAMA2003.
[0016](非专利文献0007)Shepherd et al.NEJM 2004.
[0017](非专利文献0008)Kobayashi et al.NEJM 2005.
[0018](非专利文献0009)Pao et al.PLOS Medicine 2005.
[0019](非专利文献0010)Kosaka et al.CCR 2006.
[0020](非专利文献0011)Balak et al.CCR 2006.
[0021](非专利文献0012)Engelman et al.Science 2007.

技术实现思路

[0022][技术问题][0023]本专利技术的一个方面的目的是提供一种可用于治疗癌症的化合物、及其立体异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐。
[0024]本专利技术的另一个方面的目的是提供一种制备上述化合物的方法。
[0025]本专利技术的又一个方面的目的是提供用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由化学式1表示的化合物、或其立体异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，化学式1其中，在化学式1中，E1为N或CH；R1为氢、C1‑5烷氧基或经卤素取代的烷氧基；X1为C、N、O或S；当X1为C时，R2和R3与所键合的C一起形成包含至少一个N的3至12个原子的杂芳基，其中该3至12个原子的杂芳基经C1‑5直链或支链烷基或3至12个原子的杂环烷基取代或未取代；当X1为N时，R2和R3各自独立地为氢或C1‑5直链或支链烷基，或R2和R3与它们所键合的N一起形成3至12个原子的杂环烷基，其中该杂环烷基包含至少一个选自N、O和S的杂原子；其中该C1‑5直链或支链烷基经C1‑5烷基氨基取代或未取代，且其中该包含至少一个选自N、O和S的杂原子的3至12个原子的杂环烷基经至少一个选自以下的取代基A取代或未取代：C1‑5直链或支链烷基、C3‑6环烷基、C1‑5烷基氨基、烯丙基、氧代(＝O)、C1‑3烷基羰基、和包含N和O的至少一个的3至12个原子的杂环烷基；在所述取代基A中，该C1‑5直链或支链烷基经C3‑6环烷基、C1‑5烷基氨基或包含至少一个N的3至12个原子的杂环烷基取代或未取代，且在所述取代基A中，该3至12个原子的杂环烷基经选自以下的取代基B取代或未取代：C1‑5直链或支链烷基、C3‑6环烷基、C1‑5烷基羰基、包含N和O的至少一个的3至12个原子的杂环烷基、和氧代；在所述取代基B中，该包含N和O的至少一个的3至12个原子的杂环烷基经C1‑5直链或支链烷基或C3‑6环烷基取代或未取代；当X1为S或O时，R2不存在，且R3为经C1‑5烷基氨基取代的C1‑5烷基；和，R4和R5各自独立地为氢、卤素、或卤代烷基，或R4和R5与苯一起形成包含至少一个选自N、O和S的杂原子的7至12个原子的杂芳基，其中该7至12个原子的杂芳基经C1‑5直链或支链烷基取代或未取代。2.如权利要求1所述的由化学式1表示的化合物、或其立体异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中：E1为CH；R1为氢或甲氧基；X1为C、N、S或O；
当X1为C时，R2和R3与所键合的C一起形成吡唑，其中该吡唑经甲基或N
‑
甲基哌啶取代或未取代；当X1为N时，R2为甲基，且R3为二甲基氨基乙基或甲基氨基乙基，或R2和R3与它们所键合的N一起形成吗啉代、哌嗪、哌啶、吡咯烷、二氮杂环庚烷、硫代吗啉代、或氧杂氮杂双环庚烷，其中该吗啉代、哌嗪、哌啶、吡咯烷、二氮杂环庚烷、硫代吗啉代、或氧杂氮杂双环庚烷经选自以下的取代基C取代或未取代：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、烯丙基、氧杂环丁烷基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基甲基、氮杂环丁烷基甲基、氧代、甲基羰基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、氮杂环丁烷基、二氮杂环庚烷基和吡咯烷基；在所述取代基C中，哌嗪基、哌啶基、吗啉代或二氮杂环庚烷基各自独立地经一或多个选自以下的取代基D取代或未取代：甲基、异丙基、哌嗪基、环丙基和氧代；和在所述取代基D中，哌嗪基经甲基或环丙基取代或未取代；当X1为S或O时，R2不存在，R3为二甲基氨基乙基；和R4和R5各自独立地为氢、氟、氯或三氟甲基，或与苯一起形成吲唑，其中该吲唑经甲基取代或未取代。3.如权利要求2所述的由化学式1表示的化合物、或其立体异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中：该为
且该为4.如权利要求1所述的由化学式1表示的化合物、或其立体异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中：E1为N；R1为氢、甲氧基、二氟甲氧基、或三氟乙氧基；X1为N；R2为甲基，且R3为二甲基氨基乙基或甲基氨基乙基，或R2和R3与它们所键合的N一起形成吗啉代、哌嗪、或哌啶，其中该吗啉代、哌嗪、或哌啶经至少一个选自以下的取代基E取代或未取代：甲基、哌嗪基、吗啉代和氧杂氮杂双环庚烷基，和在所述取代基E中，哌嗪基经甲基或环丙基取代或未取代；和，R4和R5各自独立地为氢、氟、或三氟甲基。5.由化学式2表示的化合物、或其立体异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐：[化学式2]其中，在化学式2中，E2和E3各自独立地为N或CH，
但排除E2为N且E3为CH的情况；R6为氢或C1‑5烷氧基；当R7为C1‑5直链或支链烷基，则R8为经C1‑5烷基氨基取代的C1‑5直链或支链烷基，或R7和R8与它们所键合的N一起形成3至12个原子的杂环烷基，其中该3至12个原子的杂环烷基经C1‑5直链或支链烷基或包含至少一个N的3至12个原子的杂环烷基取代或未取代，且该包含至少一个N的3至12个原子的杂环烷基经C3‑6环烷基取代或未取代；和，R9和R
10
各自独立地为氢、卤素或卤代烷基。6.如权利要求5所述的由化学式2表示的化合物、或其立体异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中：E2和E3各自独立地为N或CH，但排除E2为N且E3为CH的情况；R6为氢或甲氧基；如果R7为甲基，则R8为二甲基氨基乙基或甲基氨基乙基，或R7和R8与所键合的N一起形成吗啉代、哌嗪、或哌啶，其中该吗啉代、哌嗪或哌啶各自独立地经已被甲基或环丙基取代的哌嗪基取代或未取代；和，R9和R
10
为氢或氟。7.如权利要求1或5所述的化合物、或其立体异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐，其中该由化学式1或化学式2表示的化合物为下面化合物1至129的任一个：(1)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(2)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
环丙基
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(3)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺；(4)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(5)N
‑
(2
‑
((R)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(6)N
‑
(2
‑
((S)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(7)N
‑
(2
‑
((S)
‑
3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(8)N
‑
(2
‑
((R)
‑
3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(9)N
‑
(2
‑
((R)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(10)N
‑
(2
‑
((S)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(11)N
‑
(2
‑
((R)
‑
3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异
噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(12)N
‑
(2
‑
((S)
‑
3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(13)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基
‑1‑
基)
‑
[1,4'
‑
联哌啶]
‑
1'
‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(14)(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑
[1,4'
‑
联哌啶]
‑
1'
‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(15)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(二甲基氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(16)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(二乙基氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(17)(R)
‑
N
‑
(2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(18)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺；(19)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(20)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(二乙基氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(21)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(22)(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
(吡咯烷
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(23)(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(24)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
烯丙基哌嗪
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(25)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(环丙基甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(26)(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(27)(R)
‑
N
‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
吗啉代
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(28)N
‑
(2
‑
((1R,4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑5‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(29)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
环丙基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(30)N
‑
(2
‑
((1S,4S)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑5‑
基)
‑4‑
甲氧基
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(31)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯基)丙烯酰胺；(32)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺；(33)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(34)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
环丙基
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(35)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
(4
‑
(二甲基氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(36)(R)
‑
N
‑
(2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(37)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺；(38)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(39)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(二甲基氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(40)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺；(41)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
烯丙基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(42)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(环丙基甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(43)N
‑
(2
‑
((R)
‑3‑
(二甲基氨基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(44)N
‑
(2
‑
((S)
‑
3,4
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(45)N
‑
(2
‑
((1R,4R)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑5‑
基)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(46)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
乙酰基哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(47)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(二乙基氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(48)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(氮杂环丁烷
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(49)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(50)N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氯
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(51)N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(3
‑
氯
‑5‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
环丙基
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(52)N
‑
(2
‑
(4
‑
((S)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(53)N
‑
(2
‑
(4
‑
((R)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(54)N
‑
(2
‑
((1S,4S)
‑2‑
氧杂
‑5‑
氮杂双环[2.2.1]庚烷
‑5‑
基)
‑5‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(55)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
丙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺；(56)N
‑
(5
‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
((S)
‑2‑
甲基吗啉代)苯基)丙烯酰胺；(57)N
‑
(5
‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
((R)
‑2‑
甲基吗啉代)苯基)丙烯酰胺；(58)N
‑
(5
‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
((S)
‑2‑
甲基吗啉代)哌啶
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺；(59)N
‑
(5
‑
((6
‑
((R)
‑3‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
((R)
‑2‑
甲基吗啉代)哌啶
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺；(60)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺；(61)(R)
‑
N
‑
(2
‑
((2
‑
(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(62)(R)
‑
N
‑
(2
‑
(4
‑
(4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)
‑5‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基苯基)丙烯酰胺；(63)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
吗啉代苯基)丙烯酰胺；(64)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(4
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
吗啉代哌啶
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺；(65)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
吗啉代苯基)丙烯酰胺；(66)(R)
‑
N
‑
(5
‑
((6
‑
(3
‑
(2
‑
氟
‑3‑
(三氟甲基)苯基)异噁唑烷
‑2‑
基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑4‑
甲氧基
‑2‑
(4
‑
吗啉代哌啶
‑1‑
基)苯基)丙烯酰胺；(67)N
‑
(2
‑
(4
‑
((S)
‑4‑
环丙基
‑3‑
甲基哌嗪...

【专利技术属性】
技术研发人员：李尹镐，姜朱曦，高利炅，孙正范，高银和，金圣桓，金南斗，崔焕根，
申请(专利权)人：株式会社B二S生物株式会社沃若诺伊，
类型：发明
国别省市：