包含表达嵌合受体的细胞的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供药物组合物，该药物组合物用于与抗原结合分子的施用组合应用，包含表达嵌合受体的细胞，嵌合受体包含细胞外结构域，该细胞外结构域包含免疫受体的细胞外结构域、免疫受体的细胞外结构域变体、或其片段，抗原结合分子是具有靶抗原识别位点和识别所述免疫受体的免疫受体识别位点的多特异性抗原结合分子。子。子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含表达嵌合受体的细胞的药物组合物


[0001]本专利技术涉及嵌合受体，表达嵌合受体的细胞，和利用该细胞的疾病的处理方法，例如，过继细胞免疫疗法，尤其是应用了表达嵌合受体的T细胞的过继细胞免疫疗法。

技术介绍

[0002]嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor：以下也称为“CAR”)是使识别细胞表面的抗原的抗原结合分子与诱导免疫细胞的活化的信号传导区人工融合的嵌合蛋白。通过将编码CAR的基因导入免疫细胞，制备表达CAR的免疫细胞。CAR表达细胞对表达靶抗原的细胞发挥细胞毒性，并且可以不依赖与主要组织相容性基因复合物(MHC)的相互作用，用于通过过继细胞免疫疗法治疗癌症等疾病(非专利文献1)。
[0003]将CAR基因导入T细胞或天然杀伤细胞，使用CAR
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T细胞或CAR
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NK细胞的过继细胞免疫疗法，在世界范围正进行临床试验。特别地，得到在白血病或淋巴瘤等造血器官恶性肿瘤等中显示有效性的结果，为以CD19为抗原的CAR
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T的Kymriah(注册商标)(Novartis，tisagenlecleucel)和Yescarta(注册商标)(Gilead Sciences，axicabtagene ciloleucel)被许可为药品。
[0004]用于制备可以普遍识别表达各种抗原的靶细胞的免疫细胞的技术建立，在过继细胞免疫疗法的通用化上具有重要的临床意义。迄今为止，有关于这样的研究的报告实例(专利文献1～5和非专利文献2～5)<br/>[0005]另外，作为针对癌症的另一治疗方法，开发一种通过抗原结合分子活化内源性的免疫细胞，从而活化肿瘤免疫的方法。迄今为止，报告了免疫检查点分子的CTLA
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4，PD
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1和PD
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L1抑制抗体的治疗效果上报(非专利文献6～7)，并被许可为药品。另外，小鼠模型证实，通过用激动剂抗体活化在免疫细胞上表达的共刺激因子来表达抗肿瘤效果(非专利文献8)。进一步，提出了通过共同施用活化免疫细胞的CD137激动剂抗体与CAR
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T来提高药效的治疗(专利文献6，非专利文献9)。
[0006]现有技术文献
[0007]专利文献
[0008]专利文献1：WO2012/082841
[0009]专利文献2：WO2016/040441
[0010]专利文献3：WO2017/161333
[0011]专利文献4：WO2018/002358
[0012]专利文献5：WO2018/177966
[0013]专利文献6：WO2019/140425
[0014]非专利文献
[0015]非专利文献1：June CH and Sadelain M，N Engl J Med.(2018)379，64
[0016]非专利文献2：Tamada et al，Clin Cancer Res.(2012)18，6436
[0017]非专利文献3：Urbanska K et al，J Transl Med.(2014)12，347
[0018]非专利文献4：Kudo K et al，Cancer Res.(2014)74，93
[0019]非专利文献5：Karches CH et al，Clin Cancer Res.(2019)25，5890
[0020]非专利文献6：Hodi FS et al，N Engl J Med.(2010)363，711
[0021]非专利文献7：Robert C et al，N Engl J Med.(2015)372，320
[0022]非专利文献8：Houot R et al，Blood.(2009)114，3431
[0023]非专利文献9：Mardiana S et al，Cancer Res.(2017)77，1296
[0024]专利技术概述
[0025]专利技术要解决的问题
[0026]作为使用CAR的过继细胞免疫疗法治疗癌症的课题，对实体癌的治疗效果很差。作为其原因，除了癌组织中单个癌细胞上表达的肿瘤抗原不均匀导致只识别单一靶抗原的CAR表达细胞无法识别所有肿瘤细胞外，还考虑肿瘤微环境中的免疫抑制机制。作为解决该课题的战略，考虑不仅活化CAR表达细胞，还活化内源性免疫细胞，与内源性免疫细胞协调表达抗肿瘤效果，作为实现这一目标的手段之一，考虑与活化免疫细胞的CD137激动剂抗体的并用疗法。然而，在临床和非临床中，CD137激动剂抗体诱导以肝脏为代表的非肿瘤组织中的免疫细胞的活化并表达毒性成是一个课题。
[0027]另外，作为使用CAR的过继细胞免疫疗法治疗癌症的另一课题，列举以下几点。第一，肿瘤细胞表面表达的肿瘤抗原因癌细胞而异，因此需要按作为靶的每一肿瘤抗原构建CAR的抗原识别位点。第二，作为CAR的靶的肿瘤抗原有时因治疗表达量降低、突变等而引起肿瘤免疫逃逸。由于现行CAR表达细胞大多只识别单一靶抗原，肿瘤抗原逃逸会降低治疗效果。第三，用于鉴定针对各种肿瘤抗原的抗原结合分子，并建立将其融合的CAR表达细胞的经济成本和劳动负担是一个课题。因此，需要制备通用的CAR表达细胞以及开发使用该CAR表达细胞的治疗方法，该CAR表达细胞能够普遍识别各种靶抗原，根据患者的靶抗原细胞的性状和治疗阶段，改变所识别的肿瘤抗原。
[0028]用于解决问题的手段
[0029]本公开提供将具有识别对免疫受体发挥激动剂活性的部位和靶抗原的位点的多特异性抗原结合分子，与在细胞外结构域中具有由该抗原结合分子识别的免疫受体的嵌合受体转导的免疫细胞组合的治疗方法。在一个方式中，本公开中的抗原结合分子聚集在表达靶抗原的病变部位，因此该激动剂活性可以在病变部位选择性表达，从而避免毒性的表达。另外，本公开中的嵌合受体与传统CAR不同，不具有针对靶抗原的结合性，因此具有不抑制本公开中的抗原结合分子与靶抗原结合的特征。进一步，由于本公开中的嵌合受体与本公开中的抗原结合分子具有结合性，因此通过抗原结合分子单药，可以同时诱导内源性的免疫细胞活化和表达嵌合受体的免疫细胞的活化。
[0030]即，本专利技术公开了以下内容。
[0031]更具体地，在本公开的一个方面，提供了以下专利技术。
[0032][1]药物组合物，其用于与抗原结合分子的施用组合应用，包含表达嵌合受体的细胞，
[0033]嵌合受体包含细胞外结构域，该细胞外结构域包含免疫受体的细胞外结构域、免疫受体的细胞外结构域变体、或其片段，
[0034]抗原结合分子是具有靶抗原识别位点和识别所述免疫受体的免疫受体识别位点
的多特异性抗原结合分子。
[0035][2]药物组合物，其用于与表达嵌合受体的细胞的施用组合应用，包含抗原结合分子，
[0036]嵌合受体包含细胞外结构域，该细胞外结构域包含免疫受体的细胞外结构域、免疫受本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其用于与抗原结合分子的施用组合应用，包含表达嵌合受体的细胞，嵌合受体包含细胞外结构域，该细胞外结构域包含免疫受体的细胞外结构域、免疫受体的细胞外结构域变体、或其片段，抗原结合分子是具有靶抗原识别位点和识别所述免疫受体的免疫受体识别位点的多特异性抗原结合分子。2.药物组合物，其用于与表达嵌合受体的细胞的施用组合应用，包含抗原结合分子，嵌合受体包含细胞外结构域，该细胞外结构域包含免疫受体的细胞外结构域、免疫受体的细胞外结构域变体、或其片段，抗原结合分子是具有靶抗原识别位点和识别所述免疫受体的免疫受体识别位点的多特异性抗原结合分子。3.权利要求1或2中所述的药物组合物，其中，免疫受体识别位点识别嵌合受体的细胞外结构域和内源性免疫受体。4.权利要求1～3的任一项中所述的药物组合物，其中，嵌合受体的细胞外结构域包含与内源性免疫受体的配体的结合被减弱的免疫受体的细胞外结构域变体或其片段。5.权利要求1～4的任一项中所述的药物组合物，其中，免疫受体是共刺激分子。6.权利要求1～5的任一项中所述的药物组合物，其中，免疫受体是人CD137。7.权利要求1～6的任一项中所述的药物组合物，其中，嵌合受体的细胞外结构域包含至少缺失了人CD137细胞外结构域的富含半胱氨酸的结构域3和富含半胱氨酸的结构域4的部分或全部的人CD137细胞外结构域变体或其片段。8.权利要求1～7的任一项中所述的药物组合物，其中，嵌合受体的细胞内信号传导结构域包含CD3ζ的细胞内信号传导结构域。9.权利要求1～8的任一项中所述的药物组合物，其中，靶抗原是受体、肿瘤...

【专利技术属性】
技术研发人员：井川智之，樱井实香，铃木隆，辰巳加奈子，清水骏，玉田耕治，佐古田幸美，
申请(专利权)人：国立大学法人山口大学，
类型：发明
国别省市：