本公开涉及作为抗癌免疫治疗剂的通过瘤内或全身递送的修饰的安卡拉痘苗(MVA)病毒或MVAΔE3L，其单独地或与一种或多种免疫检查点阻断剂组合用于治疗恶性实体瘤。具体的实施方案涉及动员宿主的免疫系统产生针对肿瘤的免疫应答。疫应答。疫应答。
【技术实现步骤摘要】
MVA或MVA
Δ
E3L作为抗实体瘤的免疫治疗剂的应用
本申请是申请日为2016年4月18日、申请号为201680032970.7(国际申请号为PCT/US2016/028184)、名称为“MVA或MVAΔE3L作为抗实体瘤的免疫治疗剂的应用”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2015年4月17日提交的美国临时申请序列号62/149,484的优先权。该临时申请的全部公开内容通过引用整体并入本文。政府支持
[0002]在本公开中公开的工作可能得到由美国国立卫生研究院授予的编号K08AI073736和编号R56 AI095692的资助支持。美国政府在本专利技术中可能有权利。序列表
[0003]本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表，并且通过引用将其全部内容并入本文。在2016年6月15日创建的所述ASCII拷贝被命名为11000
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005111
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WO0_SL.txt并且大小为3493字节。
专利
[0004]本公开一般涉及肿瘤学，病毒学和免疫治疗领域。它涉及使用痘病毒，特别是高度减毒的修饰的痘苗病毒安卡拉(MVA)和具有缺失痘苗毒力因子E3的重组修饰的安卡拉痘病毒(MVAΔE3L)作为癌症免疫治疗剂以及用于免疫治疗剂载体的开发。上述痘病毒也可以与免疫检查点阻断疗法联合使用。背景免疫系统与癌症
[0005]恶性肿瘤固有地抵抗常规疗法，呈现显著的治疗挑战。免疫疗法已经成为研究的一个发展领域，也是治疗某些类型癌症的附加选择。免疫治疗方法的基础是可以刺激免疫系统来识别肿瘤细胞，并将其靶向破坏。
[0006]许多研究支持免疫系统组分在癌症进展中差异化存在的重要性(Jochems等，Exp Biol Med，236(5)：567
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579(2011))。临床数据表明肿瘤浸润淋巴细胞的高密度与改善的临床结果相关(2)(Mlecnik等，Cancer Metastasis Rev.；30：5
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12，(2011))。不同类型的癌症，包括黑色素瘤，卵巢癌，头颈癌，乳腺癌，尿路上皮癌，结肠直肠癌，肺癌，肝细胞癌，胆囊癌和食道癌都报道了强烈的淋巴细胞浸润与患者生存之间的相关性(Angell等Current Opinion in Immunology，25：1
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7，(2013))。肿瘤免疫浸润包括巨噬细胞，树突细胞(DC)，肥大细胞，自然杀伤(NK)细胞，幼稚和记忆淋巴细胞，B细胞和效应T细胞(T淋巴细胞)，首先负责识别由肿瘤细胞表达的抗原，随后通过细胞毒性T细胞破坏肿瘤细胞。
[0007]尽管癌细胞呈递抗原并且存在可能潜在地对抗肿瘤细胞的免疫细胞，但在许多情况下免疫系统不会被激活或被肯定地抑制。这种现象的关键是肿瘤通过支配免疫系统的细胞来抑制免疫系统的其他细胞来保护自己免受免疫应答的能力。肿瘤发展了许多免疫调节机制来逃避抗肿瘤免疫反应。例如，肿瘤细胞分泌免疫抑制性细胞因子(如TGF
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β)或在肿瘤
损伤中诱导免疫细胞如CD4
+
T调节性细胞和巨噬细胞分泌这些细胞因子。肿瘤也有能力偏倚CD4
+
T细胞来表达调节表型。总体结果是受损的T细胞应答和诱导细胞凋亡或降低CD8
+
细胞毒性T细胞的抗肿瘤免疫能力。此外，肿瘤相关的肿瘤细胞表面上的MHC I改变的表达使其对免疫应答(4)“不可见”(Garrido等，Cancer Immunol.Immunother.59(10)，1601
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1606(2010))。对抗原呈递功能和树突细胞(DC)的抑制也有助于避免抗肿瘤免疫(5)(Gerlini等，Am.J.Pathol.165(6)，1853
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1863(2004))。
[0008]此外，肿瘤微环境的局部免疫抑制性质以及免疫编辑可以导致不表达靶抗原的癌细胞亚群的逃逸。因此，找到能够促进免疫系统的抗肿瘤活性的保存和/或恢复的方法将具有相当的治疗益处。
[0009]免疫检查点涉及肿瘤介导的抗肿瘤免疫的下调并被用作治疗靶标。已经证明T细胞功能障碍与抑制性受体CTLA
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4和程序性死亡1多肽(PD
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1)(CD28家族受体成员)的诱导表达同时发生。PD
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1是CD28受体家族的抑制成员，除PD
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1外，还包括CD28，CTLA
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4，ICOS和BTLA。然而，虽然抗CTLA
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4(ipilimumab)和抗PD
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1药物(例如pembrolizumab和nivolumab)的临床应用，甚至监管批准，已经强调了关于使用免疫疗法治疗黑素瘤的承诺，但患者接受这些免疫治疗的能力有限。最近的临床试验着重于阻断T细胞中的这些抑制性信号(如CTLA
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4，PD
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1和PD
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1PD
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L1的配体)，表明逆转T细胞抑制对于成功的免疫疗法是关键的(6，7)(Sharma等，Science 348(6230)，56
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61(2015)；Topalian等，Curr Opin Immunol.24(2)，202
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217(2012))。这些观察结果强调了开发治疗癌症免疫系统的新型治疗方法的必要性。痘病毒
[0010]痘病毒如工程化的痘苗病毒在转移性癌症的溶瘤治疗中处于最前沿(Kirn等，Nature Review Cancer 9,64
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71(2009))。痘苗病毒是大型DNA病毒，其具有快速的生命周期和有效的血源性扩散到远处组织(9)(Moss，In Fields Virology(Lippincott Williams&Wilkins，2007)，pp.2905
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2946)。痘病毒非常适合作为在癌细胞中表达多种转基因的载体，从而增强治疗功效(10)(Breitbach等人，Current pharmaceutical biotechnology 13,1768
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1772(2012))。临床前研究和临床试验证明使用溶瘤痘苗病毒和其它痘病毒治疗难治性晚期癌症(11
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13)(Park等人，Lacent Oncol 9,533
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542(2008)；Kirn等人PLoS Med 4，e353(2007)；Thorne等，J Clin Invest 117,3350
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3358(2007))。基于痘病毒的溶瘤疗法具有通过细胞溶解，细胞凋亡和坏死的组合来杀死癌细胞的优点。它也触发先天性免疫感测途径，促进免疫细胞募集到肿瘤和抗肿瘤适应性免疫应答的发展。在临床试验中(例如JX
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594)，目前的溶瘤痘苗病毒株使用缺失胸苷激酶的野生本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种治疗患有恶性实体瘤的患者的方法，所述方法包括将选自MVA和MVAΔE3L及其组合的修饰的痘苗病毒递送至所述肿瘤的细胞，从而治疗所述肿瘤。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述病毒的量有效地引起以下一项或多项：a.诱导患者的免疫系统产生针对所述肿瘤的免疫应答或增强免疫系统对肿瘤的持续应答；b.减少肿瘤的大小；c.根除肿瘤；d.抑制肿瘤的生长；e.抑制肿瘤的转移；和f.减少或根除转移性肿瘤。3.根据权利要求2所述的方法，其中针对所述肿瘤的免疫应答完成以下一项或多项：a.增加肿瘤内和/或肿瘤引流淋巴结内的抗肿瘤细胞毒性CD8
+
T细胞和效应子CD4
+
T细胞中的至少一种；b.通过诱导I型IFN诱导浸润所述肿瘤的树突细胞成熟；c.减少肿瘤内的免疫抑制性(调节性)CD4
+
T细胞；d.减少肿瘤内的免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞(TAM)e.诱导免疫细胞和基质成纤维细胞中的I型IFN...
【专利技术属性】
技术研发人员：邓亮，杰德，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：
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