血浆激肽释放酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了式I的化合物和包含一种或多种所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物治疗或预防一种或多种疾病状态的方法，所述疾病状态可以受益于血浆激肽释放酶的抑制，包括遗传性血管性水肿、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉闭塞。所述化合物是血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。物是血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。物是血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】血浆激肽释放酶抑制剂
[0001]专利技术背景
[0002]血浆激肽释放酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并且存在于血浆中。基因结构与因子XI的相似。总的来说，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58％的同源性。因子XIIa在内部I 389
‑
R390键处的蛋白水解活化产生重链(371个氨基酸)和轻链(248个氨基酸)。血浆激肽释放酶的活性位点被包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与蛋白酶抑制剂(包括α2巨球蛋白和Cl
‑
抑制剂)反应。令人感兴趣的是，在高分子量激肽原(HMWK)存在下，肝素显著加速抗凝血酶III对血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，大部分血浆激肽释放酶与HMWK以复合物方式进行循环。血浆激肽释放酶切割HMWK以释放缓激肽。缓激肽释放导致血管渗透性和血管舒张的增加(关于综述，Coleman，R.，“Contact Activation Pathway”，Hemostasis and Thrombosis，第103
‑
122页，Lippincott Williams&Wilkins(2001)；Schmaier A.H.，“Contact Activation”，Thrombosis and Hemorrhage，第105
‑
128页(1998))。
[0003]表现出在C1
‑
酯酶抑制剂上的遗传缺陷的患者患有遗传性血管性水肿(HAE)，这是一种终生性疾病，其导致全身(包括手、足、面部、喉咙、生殖器和胃肠道)的间歇性肿胀。对急性发作引起的水疱的分析已经显示含有高水平的血浆激肽释放酶，并且用基于蛋白的可逆血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽(Kalbitor)的治疗已被FDA批准用于治疗HAE的急性发作(Schneider，L，等人，J.Allergy Clin.Immunol.，120：第416页(2007))。
[0004]此外，在被诊断患有晚期糖尿病性黄斑水肿(DME)的患者中，血浆激肽释放酶
‑
激肽系统是异常丰富的。最近的出版物已经表明，血浆激肽释放酶促进在糖尿病性啮齿动物模型中观察到的视网膜血管渗漏和功能障碍(A.Clermont，等人，Diabetes，60：1590(2011))，并且用小分子血浆激肽释放酶抑制剂的治疗改善了观察到的视网膜血管渗透性和其它与视网膜血流有关的异常。
[0005]本领域中需要开发血浆激肽释放酶抑制剂，其可以用于治疗宽范围的障碍，包括遗传性血管性水肿、糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性视网膜病变。
[0006]专利技术概述
[0007]本专利技术涉及式I的化合物：
[0008][0009]及其药学上可接受的盐。式I的化合物是血浆激肽释放酶的抑制剂，并因此可以用于治疗、抑制或改善一种或多种可以受益于血浆激肽释放酶的抑制的疾病状态，包括遗传性血管性水肿、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉闭塞。本专利技术的化合物还可以与其它治疗上有效的药剂联合使用，包括但不限于可用于治疗遗传性血管性水肿、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、湿性年龄相关
性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变和视网膜静脉闭塞的其它药物。此外，本专利技术涉及制备式I的化合物的方法，以及包含式I的化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0010]专利技术详述
[0011]本专利技术涉及式I的化合物或其药用盐：
[0012][0013]其中X是CR2或N；
[0014]Y是
[0015]其中选自
[0016][0017]是5元杂芳基环，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、氰基、R
x
和OR
x
；
[0018]G是N或CR7；
[0019]J是N或CR8；
[0020]L是N或CR7；
[0021]M是不存在、N或CR8；
[0022]每个R1独立地选自下组：卤素、氰基、R
x
和OR
x
；
[0023]R2是氢、卤素、氰基、R
x
、OR
x
、CONH2或杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素取代；
[0024]R3是氢、氘、卤素或甲基；
[0025]R4是氢、氘、卤素、羟基或甲基；
[0026]或R3和R4可以与它们之间的碳原子一起形成C3‑6元环烷基基团；
[0027]R5是氢或C1‑3烷基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基选自下组：卤素和羟基；
[0028]或R5和L可以与它们之间的碳原子一起形成C3‑6元环烷基基团；
[0029]R6是氢、羟基或C1‑3烷基；
[0030]或R5和R6可以与它们之间的碳原子一起形成C3‑6环烷基基团；
[0031]每个R7独立地选自下组：氢、卤素、R
x
和OR
x
；
[0032]每个R8独立地选自下组：氢、卤素、R
x
、OR
x
和NH2；
[0033]R9是氢或C1‑3烷基；
[0034]R
x
是氢或C1‑6烷基，其任选地被一至四个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、羟基、甲氧基和乙氧基；
[0035]m是1或2；
[0036]n是0
‑
3的整数。
[0037]在本专利技术的一个实施方案中，X是CR2。在本专利技术的另一个实施方案中，X是N。
[0038]在本专利技术的一个实施方案中，Y是在本专利技术的另一个实施方案中，Y是
[0039]在本专利技术的一个实施方案中，是在本专利技术的另一个
[0040]实施方案中，是
[0041]在本专利技术的一个实施方案中，选自下组：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基和噁唑基，其中所述吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基和噁唑基基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、氰基、R
x
和OR
x
。在所述实施方案的一类中，其中选自下组：吡唑基、三唑基或异噁唑基，其中所述吡唑基基团任选地被R
x
或OR
x
取代。在所述实施方案的一个亚类中，是吡唑基，其中所述吡唑基基团任选地被R
x
或OR
x
取代。在所述实施方案的另一个亚类中，是三唑基。在所述实施方案的一个亚类中，是异噁唑基。
[0042]在本专利技术的一个实施方案中，G是N。在本专利技术的另一个实施方案中，G是CR8。在所述实施方案的一类中，G是CH。
[0043]在本专利技术的一个实施方案中，J是N。在本专利技术的另一个实施方案中，J是CR8。在所述实施方案的一类中，J是CH。
[0044]在本专利技术的一个实施方案中，L是N。在本专利技术的另一个实施方案中，L本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.下式的化合物或其药用盐：其中X是CR2或N；Y是其中选自选自是5元杂芳基环，其任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、氰基、R
x
和OR
x
；G是N或CR7；J是N或CR8；L是N或CR7；M是不存在、N或CR8；每个R1独立地选自下组：卤素、氰基、R
x
和OR
x
；R2是氢、卤素、氰基、R
x
、OR
x
、CONH2或杂芳基，其中所述杂芳基任选地被卤素取代；R3是氢、氘、卤素或甲基；R4是氢、氘、卤素、羟基或甲基；或R3和R4可以与它们之间的碳原子一起形成C3‑6元环烷基基团；R5是氢或C1‑3烷基，其任选地被一至三个取代基取代，所述取代基选自下组：卤素和羟基；或R5和L可以与它们之间的碳原子一起形成C3‑6元环烷基基团；R6是氢、羟基或C1‑3烷基；或R5和R6可以与它们之间的碳原子一起形成C3‑6环烷基基团；每个R7独立地选自下组：氢、卤素、R
x
和OR
x
；每个R8独立地选自下组：氢、卤素、R
x
、OR
x
和NH2；R9是氢或C1‑3烷基；R
x
是氢或C1‑6烷基，其任选地被一至四个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、羟基、甲氧基和乙氧基；m是1或2；n是0至3的整数。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自下组：吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基和噁唑基，其中所述吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、异噁唑基和噁唑基基团任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自下组：卤素、氰基、R
x
和OR
x
。3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中选自下组：吡唑基、三唑基或异噁唑基，其中所述吡唑基基团任选地被R
x
或OR
x
取代。4.权利要求1至3中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CR2；R2是氰基、CONH2、氟吡唑基、R
x
或OR
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：默沙东有限责任公司，
类型：发明
国别省市：