外消旋半酯析分工艺制造技术

式Ｉａ、Ｉｂ所示外消旋半酯，式中Ｒ为Ｃ－［１－６］烷基、Ｃ－［３－５］环烷基、Ｃ－［２－６］链烯基、苄基、１或２－苯乙基．其分拆方法为：与（＋）－脱氢松香胺成盐，将非对映体盐以结晶法分离．光学活性顺－１，３－二苄基－５－烷氧羰基－２－氧代咪唑烷－４－羧酸为制备Ｄ（＋）－生物素中间体．光学活性胺与活性１，３－二苄基－５－烷氧羰基－２－氧代咪唑烷－４－羧酸成非对映体盐还原为光学活性１，３－二苄基六氢－１Ｈ－呋喃并［３，４－ｄ］咪唑－２，４－二酮，后者为制备Ｄ（＋）生物素中间体．ＢＺＬ为苄基．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于制备式Ⅰa/b所示的顺-1，3-二苄基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸的两个对映体的新工艺， 其中，R-具有多至六个碳原子的烷基，3～5个碳原子的环烷基，2～6个碳原子的链烯基，苄基或1或2苯乙基，BZL-苄基以及由1，3-二苄基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸制备(3aS，6aR)和/或(3aR，6aS)-1，3-二苄基六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的新工艺，其特征在于将光学活性胺与光学活性1，3-二苄基-5-烷氧羰基-2-氧代-咪唑烷-4-羧酸所形成的非对映体盐进行还原。(4S，5R)-1，3-二苄基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸为制备(3aS，6aR)-1，3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮有用的中间体，后者是制备(+)-生物素的关键中间体。早先，曾叙述了有关如式Ⅰa/b所示的外消旋半酯的光学分拆工艺，其中，德国专利2，058，234叙述了制备环己基半酯及其与(+)麻黄碱所形成的非对映体盐以分级结晶法分拆，以及制备非对映异构体的胆甾醇半酯和用分级结晶法分离由此所得到的三乙胺盐的工艺。然而这些工艺的产率均低于50%，而且手性的辅助化合物一胆甾醇价格贵，也难以完全回收。欧洲公开书0，092，194叙述了一种外消旋的甲基和乙基半酯的分拆方法用结晶法来分离半酯与光学活性的1，2-二苯乙胺形成的非对映体盐。进一步的方法是用对映体做晶种使所需分拆的对映体由消旋体的过饱和溶液中自动析出。该方法也有分拆产率低的缺点，仅为理论量的30%。所以，本专利技术目标是提供一个应用价格低廉的分拆剂并以高产率分拆Ⅰa/b所示的半酯的新工艺。现已出乎意料地发现(+)脱氢松香胺作为分拆剂可将式Ⅰa/b的外消旋体分拆为对映体，而且产率高，选择性好。因此，本专利技术提供了新的化合物即(4S，5R)-和(4R，5S)-顺-1，3-二苄基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸的(+)-脱氢松香胺盐，其中“烷基”是指具有多至6个碳原子，“烷氧烷基”中的烷基具有2～8个碳原子，“环烷基”具有3～5个碳原子，“链烯基”有2～6碳原子，苄基或1或2-苯乙基。本专利技术也提供了式Ⅰa/b所示的外消旋半酯的分拆工艺， 其中，R-多至6个碳原子的烷基，2～8个碳原子的烷氧烷基，3～5个碳原子的环烷基，2～6个碳原子的链烯基，苄基或1或2-苯乙基，BZL-苄基本工艺为被分拆的消旋体与光学活性的胺成盐，然后分离所形成的非对映体盐，其特征在于所用的光学活性胺为(+)脱氢松香胺。本专利技术进一步提供按照本专利技术工艺所得到的光学活性的顺-1，3-二苄基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸可用于制备D(+)-生物素。本专利技术所述的外消旋半酯是以已知的标准方法进行分离的。(例如，B.P.H.Boyle，Quart.Rev.25(1971)323-341)。外消旋体可用色谱法手性相分拆;也可用过饱和溶液中的加入晶种办法，或者用机械挑拣的办法分拆。进一步的分拆方法是利用非对映体的形成、分离和分解。较好的办法是基于非对映体盐的分离。式Ⅰa/b所示的外消旋体最佳分拆方法是将外消旋体与一定量的(+)-脱氢松香胺同溶于适当的有机溶剂，然后将其非对映体的(+)脱氢松香胺的盐重结晶。当分出盐后，如有必要可除去残留液的溶剂而得另一对映体。对每克分子被分拆的外拆消旋体，所需的(+)-脱氢松香胺的量为0.5～1克分子，优选的量是0.5～0.7克分子。所用的溶剂可为水，或一种惰性有机溶剂，优选的溶剂是一种可与水混合的溶剂、特别是醇，如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇或叔-丁醇等等，醚，如四氢呋喃，二氧六环，乙二醇单甲或单乙醚，乙二醇二甲醚，酮如丙酮，丁酮或异丁基甲基酮，也可为腈，如乙腈，或硝基化合物，如硝基甲烷。优选的溶剂为醇类，酮类和醚类，最好是甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇或四氢呋喃。也可用上述溶剂的混合物。优先的是上述溶剂与水以0.5～50%比例的混合物，特别是0.5～10%，以1～5%为最佳。根据本专利技术，进行分拆的温度可在-20℃与所用溶剂的沸点之间选择，但以低于被结晶的对映体盐的结晶温度为好。本专利技术所述的光学分拆工艺特别适用于式Ⅰa/b中R为甲基或乙基的化合物。在根据本专利技术所述的最佳实例中，应用了分级结晶法来分离非对映体盐混合物。为此，式Ⅰa/b所示的外消旋半酯，首先用等当量的(+)脱氢松香胺转化为非对映体盐混合物。外消旋半酯与光学活性胺的反应可在无溶剂或在有机溶剂存在下进行。优选的溶剂为非极性溶剂，特别是氯代烷烃，如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烷，1，2-二氯乙烷或四氯化碳，或碳氢化合物，如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯。也可用上述的混合物。除去溶剂后所分出的盐在上述溶剂中进行结晶以进行光学分拆。在根据本专利技术的最佳实例中，叙述了顺1，3-二苄基-5-甲氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸以及顺-1，3-二苄基-5-乙氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸的(+)-脱氢松香胺所生成的盐的光学分拆。根据本专利技术工艺，Ⅰa/b所示的光学活性的半酯的(+)-脱氢松香胺盐用酸或碱处理可重新得到游离的半酯酸。适合的碱有碱金属或碱土金属的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，铵盐以及强有机碱。优选的碱是碱金属氢氧化物和氨特别是氢氧化钠和氢氧化钾。合适的酸是强有机酸，例如，甲酸或乙酸，无机酸的例子有磷酸或硝酸，优选的矿酸为盐酸或氢溴酸。最佳优选的为硫酸，因为(+)脱氢松香胺可生成难溶的硫酸氢盐，该盐易于结晶，因而易以过滤方法加以分离，从而以高产率回收所用的分拆剂。为从它们的脱氢松香胺盐中游离出如式Ⅰa/b所示的光学活性半酯，通常选用酸，因为半酯对碱的稳定性较差。所用酸的量可在广范围内变动，但每克分子所分拆的非对映体盐至少需1克分子酸，优先采用1～1.5克分子。可用适当的溶剂将非对映体盐溶解，优选的溶剂为水，然后将酸加到这个溶液中以使半酯游离。被游离的半酯可用有机溶剂提取，例如用乙醚，甲苯，乙酸乙酯，二氯甲烷或它们的混合物。如需要，将提取液洗涤后除去溶剂，就得出所需的光学活性半酯。为了回收分拆试剂(+)-脱氢松香胺，可在提取后的溶液中用强碱碱化，使分拆剂游离。可用氨，氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液碱化。碱化后用有机溶剂提取，方法与上述分离光学活性半酯的方法相似。如果用最佳选择的硫酸来分解非对映体盐，则(+)-脱氢松香胺以难溶的硫酸氢盐形式析出，用过滤或离心方法分分出后，可用上述方法加入强碱性溶液来使分拆剂游离，溶剂提取则可回收该分拆剂。本专利技术工艺所述的起始物质，如式Ⅰa/b所示的外消旋体半酯，其制备方法是已知的，例如，德国专利2，058，234或欧洲公开书0，092194的方法，是由顺-1，3-二苄基-2-氧代咪唑烷-4，5-二酸酐制备的，可将此酸酐与相应的醇在惰性溶剂中，例如苯，甲苯或二甲苯中反应，较佳反应条件是在高温下反应。根据本专利技术所制备的顺-1，3-二苄基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸，可应用已知的方法，例如Gerecke等人报告的方法(Helv.Chem.Acta53(1970)，991-999)还原为光学活性的1，3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(1H)-二酮。游离的光学活性半酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式，Ｉａ／ｂ外消旋半酯的分拆工艺＊＊＊其中，Ｒ－多至６个碳原子的烷基，２－８个碳原子的烷氧烷基，３－５个碳原子的环烷基，２－６个碳原子的键烯基，苄基或１或２苯乙基，ＢＺＬ－苄基该拆分工艺为：使半脂与光学活性的胺成盐，将 所得的非对映体分开。其特征在于：所用的光学活性胺为（＋）－脱氢松香胺。

【技术特征摘要】
1.下式，Ia/b外消旋半酯的分拆工艺其中，R-多至6个碳原子的烷基，2～8个碳原子的烷氧烷基，3～5个碳原子的环烷基，2～6个碳原子的键烯基，苄基或1或2苯乙基，BZL-苄基该拆分工艺为使半酯与光学活性的胺成盐，将所得的非对映体分开。其特征在于所用的光学活性胺为(+)-脱氢松香胺，2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于(+)-脱氢松香胺与外消旋半酯Ⅰa/b加成所得的非对映体盐，其中一对非对映体盐可优先从溶液中以结晶形析出，3.根据权利要求2所述的工艺，其特征在于每一克分子的外消旋体溶液，需要加入0.1～1克分子的(+)-脱氢松香胺，4.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于式Ⅰa/b的外消旋体混合物与(+)-脱氢松香胺作用而转化为两对非对映体盐的混合物，其中一对非对映体盐可优先地以结晶形析出，5.根据权利要求4所述工艺，其特征在于每克分子所分拆的外消旋物生成非对映体盐所需要的(+)脱氢-松香胺为1～1.5克分子，6.根据权利要求1至4的任一项所述的工艺，光学分拆中所用的溶剂是含水的可与水混合的有机溶剂，7.根据权利要求1至5中的任一项，其中式Ⅰa/b中的R为甲基或乙基，8.根据权利要求1至5中的任一项，其中所用的分拆剂(+)脱氢松香胺的回收方法为将非对映体盐与硫酸作用，形成难溶性的硫酸氢盐，将所得盐与强碱作用，用溶剂提取，即可回收(+)脱氢松香胺，并可再用于外消旋体的分拆，9.从1，3-二苄基-5-烷氧羰基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸制备(3as，6aR)和/或(...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗里茨里福，翰斯鲁多尔夫马勒，阿尔弗里德赫丁格，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]