一种化合物在治疗糖皮质激素不良反应中的用途制造技术

本发明专利技术涉及生物医疗领域，具体涉及一种化合物在制备预防和/或治疗糖皮质激素副作用药物中的应用。本发明专利技术涉及的化合物，具有显著提高改善及减轻糖皮质激素副作用方面的作用，提高骨骼肌功能，具有很好的应用和开发前景。具有很好的应用和开发前景。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物在治疗糖皮质激素不良反应中的用途


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一种用于预防和/或治疗糖皮质激素副作用的方法，所述方法为对患者在使用糖皮质激素时，同时使用化合物用于预防和/或治疗糖皮质激素引起的副作用，包括不良反应。及对糖皮质激素水平增高的患者同时使用化合物I用于预防和/或治疗内源性糖皮质激素水平升高导致的疾病。

技术介绍

[0002]糖皮质激素具有多种药理作用，其作用广泛而复杂，且随剂量不同而变化。如抗炎、抑制免疫、抗过敏，对糖脂代谢的影响。糖皮质激素对炎症的调控，主要通过炎症通路的关键蛋白及某些靶酶，调控细胞因子及黏附分子的作用及表达、影响炎细胞凋亡。并起到对免疫系统的抑制作用。目前，包括地塞米松在内的糖皮质激素制剂已经被广泛用于临床作为各种免疫疾病和炎症的药物。然而，糖皮质激素不适当地使用或长期大剂量使用可导致多种不良反应和并发症，甚至危及生命。
[0003]糖皮质激素的不良反应包括脂质和水盐代谢紊乱，引起糖尿病，高血压和动脉粥样硬化。长期应用可诱发感染或使体内潜在的病灶扩散。另外，糖皮质激素可促进蛋白质分解、抑制其合成，可引起肌肉萎缩、伤口愈合延迟。与糖皮质激素促进蛋白质分解、抑制其合成及增加钙、磷排泄有关。由于抑制生长激素的分泌和造成负氮平衡，还可影响生长发育。地塞米松可增加细胞内糖皮质激素受体的磷酸化，从而促进糖皮质激素受体向细胞核的转运。进入细胞核的糖皮质激素受体增加了叉头框蛋白(FOXO)的表达。FOXO蛋白是一种转录因子，进一步增加了泛素蛋白连接酶的表达，从而诱导蛋白质泛素化，减少肌肉等蛋白的质量，促进降解。
[0004]因糖皮质激素治疗引起的副作用，可通过给与药物进行预防及治疗。类固醇(如糖皮质激素)引起的副作用可通过以下方式进行治疗：合并感染时用抗菌药物；诱发的糖尿病患者服用胰岛素和口服降糖药；胃肠道症状用抗酸药和H2受体阻滞剂；骨质疏松症用维生素D或钙；合并高血压用降压药；精神障碍和抑郁状态的抗精神病药物。对于皮质醇增多症，虽然手术治疗库欣病的皮质醇增多症最佳，但在手术推迟、存在手术禁忌或手术失败时常需要药物治疗。针对常用的药物包括肾上腺酶抑制剂、抗肾上腺能药物、作用于垂体的药物及糖皮质激素受体拮抗剂。
[0005]综上所述，在糖皮质激素等甾体类药物治疗中，仍然需要开发预防或治疗糖皮质激素不良反应的药物及方法。
[0006]本专利技术所述的化合物palosuran，为人体尾加压素2受体的拮抗剂。最初被发现可以在不降低血压的情况下防止大鼠肾动脉夹闭后无复流现象，并且防止急性肾衰竭的后续发展和局部缺血【Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2004,311(1):204
‑
212.】。2003 年由Actelion公司(后为Johnson&Johnson公司收购)开发，在一项针对23例转移性黑色素瘤患者的1期临床试验和一项糖尿病患者的1期临床试验中，该试验中本化合物口服活性且耐受性良好。2007年，由于糖尿病肾病试验显示初步疗效数据较差，本
化合物终止于2期临床试验。我们的研究发现，palosuran对糖皮质激素诱导的C57BL/6J小鼠骨骼肌、糖脂代谢都均有改善作用。Palosuran对体外细胞的大小、蛋白代谢等指标均具有改善作用。本专利技术中关于palosuran在改善糖皮质激素诱导并发症与不良反应的用途是首次公开。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是，提供一种化合物在治疗糖皮质激素不良反应中的应用。
[0008]为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]本专利技术技术方案的第一方面是提供了如(I)所示的化合物在制备治疗糖皮质激素不良反应中的应用。
[0010][0011]所述的糖皮质激素的不良反应，选自作为药物治疗的不良反应及糖皮质激素水平升高的疾病。所述的糖皮质激素的不良反应，包括因治疗目的，糖皮质激素单独或者联合用药引起的不良反应。所述的患者糖皮质激素水平升高相关疾病选自皮质醇增多症，又称库欣综合征。具体为肾上腺皮质增生，肾上腺皮质肿瘤。
[0012]所述的糖皮质激素选自短效、中效、长效糖皮质激素。选自但不限于可的松、氢化可的松、泼尼松(强的松)、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲基强的松龙、曲安奈德、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、丙酸倍氯米松、曲安西龙、氟轻松。
[0013]所述的糖皮质激素不良反应，选自但不限于糖皮质激素升高引起的糖脂代谢紊乱、骨骼肌萎缩疾病。
[0014]采用地塞米松诱导的C57BL/J小鼠及体外细胞模型，建立糖皮质激素损伤模型。检测本化合物对葡萄糖代谢、骨骼肌结构与功能。判定本化合物在制备预防和/或治疗糖皮质激素的不良反应的应用。
[0015]本专利技术的特点是此化合物小量用药即可达到治疗及预防的效果，安全可靠。
[0016]本专利技术的目的在于提供一种如通式：(I)所示的化合物的新用途。在制备治疗糖皮质激素的不良反应。
[0017]通式(I)所示的化合物，商品名为palosuran，又名ACT
‑
058362，分子式为C
25
H
30
N4O2，化学名为1
‑
[2
‑
(4
‑
苄基
‑4‑
羟基
‑
哌啶
‑1‑
基)
‑
乙基]‑3‑
(2
‑
甲基
‑
喹啉
‑4‑
基)
‑
脲硫酸盐，CAS号为540769
‑
28
‑
6，是人体尾加压素受体的高亲和力拮抗剂。Clozel M等【Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics,2004,311(1):204
‑
212.】发现，其具有在不降低血压的情况下预防急性肾衰竭的后续发展和局部缺血的效应，可以作为选择性肾血管扩张药。由Actelion公司开发，在一项针对23例转移性黑色素瘤患者的1
期临床试验和一项糖尿病患者的1期临床试验中，该试验中本化合物口服活性且耐受性良好。2007年，由于糖尿病肾病试验显示初步疗效数据较差，本化合物终止于2期临床试验。目前在国际上，还没有关于palosuran在改善糖皮质激素不良反应方面的专利。
[0018]本专利技术技术方案的第二方面是提供了一种药物组合物在制备治疗糖皮质激素不良反应的应用，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的如(Ⅰ)所述的化合物及药学上可接受的载体；
[0019][0020]所述的药物组合物包括如下的剂型：溶液、混悬液、冻干粉针、乳剂、丸剂、胶囊、粉末、控制释放、持续释放制剂及微粒体给药系统的形式。
[0021]所述的药学上可接受的载体包括淀粉、糊精、多甲基纤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗糖皮质激素升高导致的疾病药物中的应用；2.根据权利要求1的应用，其特征在于，糖皮质激素升高包括作为治疗药物的糖皮质激素的不良反应，及疾病引起的糖皮质激素水平增加相关疾病及并发症。3.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的作为治疗药物的糖皮质激素选自短效、中效、长效糖皮质激素。4.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的作为治疗药物的糖皮质激素选自可的松、氢化可的松、泼尼松(强的松)、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲基强的松龙、曲安奈德、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、丙酸倍氯米松、曲安西龙或氟轻松。5.根据权利要求2的应用，其特征在于，所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨秀颖，杜冠华，殷琳，李娜，梁眉黛，贾伟华，王诺琦，尚佳敏，强桂芬，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：