1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-甲酰胺类化合物在治疗或预防乙型肝炎中的应用制造技术

本申请提供了1H

【技术实现步骤摘要】
1H
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吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑4‑
甲酰胺类化合物在治疗或预防乙型肝炎中的应用


[0001]本申请涉及抗乙型肝炎药物领域，具体涉及1H
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吡唑并[3,4
‑
b]吡啶
‑4‑ꢀ
甲酰胺类化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在治疗或预防乙型肝炎的药物中的应用。

技术介绍

[0002]乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。
[0003]乙型肝炎的治疗是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
[0004]目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN
‑ꢀ
α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。
[0005]核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制 HBV产生，临床可用药物包括：拉米夫定、泛昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。
[0006]这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于 HBV cccDNA和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生 HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。
[0007]在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题对于乙肝患者来说是沉重的负担。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。

技术实现思路

[0008]本申请提供了1H
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吡唑并[3,4
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b]吡啶
‑4‑
甲酰胺类化合物在预防或治疗乙型肝炎中的用途，所述化合物能够降低HBsAg水平和/或HBeAg水平，甚至能够清除HBsAg和HBeAg，有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒，并且毒副作用小，安全性高。
[0009]在一个方面，本申请提供了通式1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防乙型肝炎、尤其是降低HBsAg和/或 HBeAg水平、甚至是清除HBsAg和HBeAg的药物中的用途：
[0010][0011]其中：
[0012]R1表示苯基或被一个或多个选自卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基的取代基取代的苯基；
[0013]R2表示苯基C1‑4烷基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基的取代基取代；
[0014]R3选自5
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10元杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个选自卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基的取代基取代；且
[0015]R4选自卤素、C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基。
[0016]在一个实施方式中，通式1中的R1为苯基，R2为被一个或两个卤素取代的苄基或苯乙基，R3为未取代的8
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10元双环杂芳基，R4为C1‑4烷基。
[0017]在一个实施方式中，通式1中的R1为苯基，R2为3
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氟苄基，R3为[1,2,4] 三唑并[4,3
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a]吡啶
‑3‑
基，R4为甲基。
[0018]在一个实施方式中，通式1的化合物为HTCP3：
[0019][0020]在一个实施方式中，所述通式1的化合物或其立体异构体的药学上可接受的盐包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2
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羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2
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萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
[0021]在一个实施方式中，所述药物用于同时降低HBsAg水平和HBeAg水平。
[0022]在一个实施方式中，所述药物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
[0023]在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、PEG化的干扰素、或者核苷类似物中的至少一种。
[0024]在一个实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
[0025]在一个实施方式中，所述药物通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
[0026]在一个实施方式中，所述药物经口服施用。
[0027]在一个实施方式中，所述药物为口服制剂。在一个实施方式中，所述药物为片剂或胶囊的形式。
[0028]另一方面，本申请还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文所述的通式1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体。
[0029]本专利技术的技术方案具有以下有益效果：
[0030]1、将通式1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐应用于治疗或预防乙型肝炎，从而提供了一种新颖的乙型肝炎治疗选项。
[0031]2、通式1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐能够同时有效降低HBsAg水平和HBeAg水平，甚至能够清除HBsAg和HBeAg，有望达到功能性治愈乙型肝炎的效果。
[0032]3、通式1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐能够与一种或多种另外的治疗剂或预防剂进行组合，特别是与能够降低病毒滴度但是不能完全清除病毒、不能降低HBsAg和/或HBeAg水平的药物进行组合，从不同方面清除乙型肝炎病毒，从而为后续的组合给药设计提供了广阔的思路。
[0033]4、通式1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐具有较低的细胞毒性，细胞活力较高，对人体或动物的毒副作用小，安全性高。
具体实施方式
[0034]本申请的专利技术人意外地发现本申请所述的通式1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐具有抑制乙型肝炎病毒的潜在活性，尤其是具有降低H本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式1的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途：其中：R1表示苯基或被一个或多个选自卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基的取代基取代的苯基；R2表示苯基C1‑4烷基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基的取代基取代；R3选自5
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10元杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个选自卤素、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基的取代基取代；且R4选自卤素、C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基。2.根据权利要求1所述的用途，其中R1为苯基，R2为被一个或两个卤素取代的苄基或苯乙基，R3为未取代的8
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10元双环杂芳基，R4为C1‑4烷基。3.根据权利要求1所述的用途，其中R1为苯基，R2为3
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氟苄基，R3为[1,2,4]三唑并[4,3
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a]吡啶
‑3‑
基，R4为甲基。4.根据权利要求1所述的用途，所述通式1的化合物为5.根据权利要求1
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4中任一项所述的用途，其中所述药物用于降低HBsAg水平和/或HBeAg水平，优选同时降低HBsAg水平和HBeAg水平。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的用途，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑛颖，冀斌，廖奔犇，张胜誉，陈明键，
申请(专利权)人：中以海德人工智能药物研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：