一种制备5-溴苯并[D][1,3]二氧-4-胺的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备5

【技术实现步骤摘要】
一种制备5
‑
溴苯并[D][1,3]二氧
‑4‑
胺的方法


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种制备5
‑
溴苯并[D][1,3]二氧
‑4‑
胺的方法。

技术介绍

[0002]5‑
溴苯并[D][1,3]二氧
‑4‑
胺是一种重要的医药中间体，公开号为CN1471527A的专利申请报道了它能够用于合成治疗实体瘤的喹唑啉衍生物。
[0003][0004]申请号为W202140469A的专利申请公开了一种制备5
‑
溴苯并[D][1,3]二氧
‑4‑
胺的方法(合成路线如下所示)，该方法分为两个步骤：(1)于
‑
80℃下向二异丙基胺(1.3mL,9.2mmol)的THF溶液(40mL)滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液,5.7mL,9.1mmol),搅拌20分钟。向该溶液滴加4
‑
溴
‑
1,2
‑
(亚甲基二氧基)苯(1.0mL,8.4mmol)的THF溶液(10mL),搅拌40分钟。一边向该溶液吹送二氧化碳一边搅拌45分钟后,进而于室温下搅拌19小时。向反应溶液添加2M盐酸以进行中和,利用乙酸乙酯进行萃取。将有机层利用饱和食盐水洗净,利用无水硫酸镁使之干燥。于减压下蒸馏去除溶剂后,滤取所析出的固体,利用己烷洗净后进行干燥,获得4
‑
溴
‑3‑
羧基
‑
1,2
‑
亚甲基二氧基苯(产量1.1g)。(2)于室温下向4
‑
溴
‑3‑
羧基
‑
1,2
‑
亚甲基二氧基苯(1.0g,4.1mmol)的二烷溶液(15mL)添加TEA(0.63mL,4.5mmol)、第三丁醇(3.2mL,34mmol)及叠氮磷酸二苯酯(DPPA,0.97mL,4.5mmol),进行3小时的加热回流。将反应溶液利用水进行稀释,利用乙酸乙酯萃取后,依序利用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水将有机层洗净,利用无水硫酸镁使之干燥。于减压下蒸馏去除溶剂后进行干燥。于冰浴冷却下,向该中间物的乙酸乙酯溶液(6.0mL)中添加4M盐酸
‑
乙酸乙酯溶液(10mL,40mmol),于室温下搅拌16小时。向反应溶液添加2M氢氧化钠水溶液来进行中和,利用乙酸乙酯进行萃取。将有机层利用饱和食盐水洗净,利用无水硫酸镁使之干燥。于减压下蒸馏去除溶剂后,将残渣利用管柱层析法(矽胶、己烷/乙酸乙酯)进行纯化,获得3
‑
胺基
‑4‑
溴
‑
1,2
‑
亚甲基二氧基苯(即5
‑
溴苯并[D][1,3]二氧
‑4‑
胺，产量0.80g)。
[0005][0006]但是，一方面，上述方法在第2步采用的DPPA试剂价格昂贵，增加了生产成本，而且DPPA作为一种叠氮化合物，比较危险，不适合用于大规模合成5
‑
溴苯并[D][1,3]二氧
‑4‑
胺。另一方面，上述方法的总收率较低，有待进一步提高。

技术实现思路

[0007]为了克服上述问题，本专利技术的目的在于提供一种原料价格低廉，生产成本低，操作安全，高收率的方法来制备5
‑
溴苯并[D][1,3]二氧
‑4‑
胺。
[0008]本专利技术提供了一种制备5
‑
溴苯并[D][1,3]二氧
‑4‑
胺的方法，它包括以下步骤：
[0009][0010](1)以化合物2为原料制备化合物3；
[0011](2)以化合物3为原料制备化合物4。
[0012]进一步地，步骤(1)的操作如步骤(1.1)所示：化合物2、胺源、有机碱和氨基保护剂反应，脱保护，得到化合物3；
[0013]或者，步骤(1)的操作如步骤(1.2)所示：先在化合物2中加入酰氯类试剂，反应，得到中间产物，然后加入氨水，继续反应，得到化合物3。
[0014]进一步地，步骤(1.1)中，所述胺源为碳酸氢铵，所述有机碱为吡啶，所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯；
[0015]或者，步骤(1.2)中，所述酰氯类试剂为草酰氯。
[0016]进一步地，步骤(1.1)中，所述化合物2、胺源、有机碱和氨基保护剂的当量比为1：(1.5
‑
2.5)：(0.5
‑
1.0)：(1.25
‑
1.75)，优选为1：2：0.7：1.5；所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为四氢呋喃或二氯甲烷；所述反应的温度为20
‑
70℃，优选为60℃，反应的时间为2
‑
16h，优选为3h；
[0017]或者，步骤(1.2)中，化合物2与酰氯类试剂的当量比为1：(1.0
‑
1.5)，优选为1：1.2，所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合物；所述反应的温度为室温，反应的时间为16
‑
20h；所述化合物2与氨水的质量体积比为1：(1.5
‑
2.5)g/mL，优选为1：2g/mL；所述继续反应的温度为室温，继续反应的时间为0.5
‑
2h。
[0018]进一步地，步骤(2)的操作如下：化合物3、次氯酸盐和碱反应，得到化合物4。
[0019]进一步地，所述次氯酸盐为次氯酸钠，所述碱为氢氧化钠。
[0020]进一步地，所述化合物3、次氯酸盐和碱的当量比为1：(1
‑
3)：(0.5
‑
1.5)，优选为1：2：1；所述反应的溶剂为水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合物，所有有机溶剂优选为甲醇、四氢呋喃、乙醇或二氧六环；所述反应的温度为10
‑
70℃，优选为20
‑
60℃，反应的时间为0.5
‑
12h，优选为2小时。
[0021]进一步地，所述化合物2的制备方法包括以下步骤：
[0022][0023]化合物1、非亲核性强碱试剂和二氧化碳反应，得到化合物2。
[0024]进一步地，所述非亲核性强碱试剂为二异丙基氨基锂，所述二氧化碳为二氧化碳气体或二氧化碳固体。
[0025]进一步地，所述化合物1、非亲核性强碱试剂和二氧化碳的当量比为1：(1.0
‑
1.5)：(1
‑
3)，优选为1：1.1：2；
[0026]所述反应的温度为
‑
50℃～
‑
90℃，优选为
‑
78℃，所述反应的时间为0.5
‑
24h，优选为1
‑
2h；所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为四氢呋喃。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备5
‑
溴苯并[D][1,3]二氧
‑4‑
胺的方法，其特征在于：它包括以下步骤：(1)以化合物2为原料制备化合物3；(2)以化合物3为原料制备化合物4。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)的操作如步骤(1.1)所示：化合物2、胺源、有机碱和氨基保护剂反应，脱保护，得到化合物3；或者，步骤(1)的操作如步骤(1.2)所示：先在化合物2中加入酰氯类试剂，反应，得到中间产物，然后加入氨水，继续反应，得到化合物3。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1.1)中，所述胺源为碳酸氢铵，所述有机碱为吡啶，所述氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯；或者，步骤(1.2)中，所述酰氯类试剂为草酰氯。4.根据权利要求2或3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1.1)中，所述化合物2、胺源、有机碱和氨基保护剂的当量比为1：(1.5
‑
2.5)：(0.5
‑
1.0)：(1.25
‑
1.75)，优选为1：2：0.7：1.5；所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为四氢呋喃或二氯甲烷；所述反应的温度为20
‑
70℃，优选为60℃，反应的时间为2
‑
16h，优选为3h；或者，步骤(1.2)中，化合物2与酰氯类试剂的当量比为1：(1.0
‑
1.5)，优选为1：1.2，所述反应的溶剂为有机溶剂，优选为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或两种的混合物；所述反应的温度为室温，反应的时间为16
‑
20h；所述化合物2与氨水的质量体积比为1：(1.5
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2.5)g/mL，优选为1：2...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐学文，莫双源，张葛，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：