小分子进入抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及小分子进入抑制剂。具体地说，本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）的化合物、其Ｎ－氧化物形式、立体化学异构体、外消旋混合物、盐、前体药物、酯或代谢物。本发明专利技术还涉及它们的制备方法以及包含它们的药用组合物、它们作为药物的用途和包含它们的诊断药盒。本发明专利技术也涉及进入抑制剂与抗逆转录病毒药物的各种组合。本发明专利技术还涉及它们在试验中作为参比化合物或者作为试剂的用途。本发明专利技术化合物可用于预防或治疗ＨＩＶ感染以及用于治疗ＡＩＤＳ。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为HIV等病毒进入抑制剂的小分子、它们的制备方法以及包含它们的药用组合物、它们作为药物的用途和包含它们的诊断药盒。本专利技术也涉及本专利技术进入抑制剂与抗逆转录病毒药物的各种组合。本专利技术还涉及它们在试验中作为参比化合物或者作为试剂的用途。本专利技术化合物可用于预防或治疗HIV感染以及用于治疗AIDS。
技术介绍
截止到2001年12月，全球HIV/AIDS活着的感染者总人数约为4000万，其中成人感染者超过3700万，而15岁以下儿童感染者约为270万。仅在2001年，新增HIV感染者人数就达500万，而在2001年，就有300万AIDS患者死亡。对于这些HIV/AIDS感染者，当前的化学疗法是使用病毒逆转录酶(RT)抑制剂和蛋白酶抑制剂。由于目前各代RT抑制剂和蛋白酶抑制剂的HIV耐药性株的出现，因此迫切需要开发出具有新作用机制的新型抗病毒药。 抗逆转录病毒药新领域之一是各种“进入抑制剂”。这些药物设计为通过干扰HIV和细胞间的吸附和融合的不同时期而阻断HIV进入人类细胞。所述进入过程可分为三个连续不同的步骤(1)病毒包膜蛋白gp120与宿主细胞上CD4受体的结合，(2)病毒包膜蛋白gp120与宿主细胞上共同受体(CXCR4/CCR5)的结合，和(3)由病毒包膜蛋白gp41介导的病毒和宿主细胞膜的融合。 几种(共同)受体抑制剂和两种融合抑制剂T20和T1249(Trimeri，Durham，NC，USA)即基于gp41元件的肽目前正处于临床开发的最后阶段。用T20进行了成功的原理验证(proof-of-principle)所得出的结论是已确证HIV融合可作为临床上的相关靶。 然而，当将肽开发作为药学上可接受的药物时，肽的应用有许多缺点。因此，需要开发出可以通过干扰HIV和细胞间的吸附和融合的不同时期而阻断HIV进入人类细胞的小分子药物。 WO0004903涉及一种抑制HIV-1感染的方法，所述方法包括给予患者特殊的四唑衍生物，所述四唑衍生物的分子量介于200道尔顿和650道尔顿之间并且抑制gp120与CD4的结合。 专利FR1557887公开了薄膜包衣和柔性包衣用聚合物二酰胺-二元酸和衍生物。Ponomarev等(1992)公开了梯型聚喹唑啉酮的合成、结构和性能。WO0164643涉及针对凝血性疾病的因子XA的苯甲酰胺及相关抑制剂。
技术实现思路
已发现本专利技术化合物是HIV病毒进入宿主细胞过程的抑制剂。所述化合物具有式(I)，还包括其N-氧化物形式、立体化学异构体、外消旋混合物、盐、前体药物、酯和代谢物， 其中 A为芳基、杂芳基或杂环烷基； R1代表氢、卤素、羟基、氨基、硝基、烷基、烷氧基或式(II)基团， R2代表烷基、链烯基、链炔基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-、R8-C(＝O)-O-、R8-S-CH2-或R8-O-CH2-C(＝O)-； R3代表羟基、氨基、烷氧基、环烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以选自烷基和环烷基； R4代表氢、烷基或环烷基； R6为氢、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-链烷二基-C(＝O)-NH-、R8-链烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、芳基-链烯二基-C(＝O)-NH-、杂芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-或取代的烷基，其中所述取代基可以选自氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-链烷二基-C(＝O)-NH-、R8-链烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、杂芳基-链烷二基-C(＝O)-NH-、环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-和杂环烷基-链烷二基-C(＝O)-NH-； R7代表羟基、氨基、烷氧基、环烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以选自烷基和环烷基； R8代表烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基； Y代表链烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-CH2-O-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-(CH2)p-、-C(＝O)-NH-或-链烯二基-C(＝O)-； X为化学键、-O-、-S-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-S(＝O)2-O-、-NH-S(＝O)2-、-S(＝O)2-NH-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝NH)-、-C(＝NCN)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或链烷二基； m和n各自独立地为0、1或2； p为1-4的整数。 本专利技术的化合物还包括式(III)，并且包括其N-氧化物形式、立体化学异构体、外消旋混合物、盐、前体药物、酯和代谢物， 其中 R1代表氢、卤素或式(II)基团， R2代表烷基、链烯基、链炔基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、R8-O-、R8-S-、R8-S(＝O)2-、R8-C(＝O)-、R8-C(＝S)-、R8-C(＝NH)-、R8-C(＝NCN)-、R8-NH-、(R8)2-N-、HO-C(＝O)-、NH2-C(＝O)-、NH2-S(＝O)2-、NH2-C(＝S)-、NH2-C(＝NH)-、NH2-C(＝NCN)-、R8-NR4-C(＝O)-、R8-NR4-S(＝O)2-、R8-O-C(＝O)-、R8-C(＝O)-NR4-、R8-S(＝O)2-NR4-或R8-C(＝O)-O-； R3代表羟基、氨基、烷氧基、环烷氧基或者一取代或二取代的氨基，其中所述取代基可以选自烷基和环烷基； R4代表氢、烷基或环烷基； R6为氢、氨基、R7-C(＝O)-、R8-S(＝O)2-NH-、R8-C(＝O)-NH-、R8-C(＝S)-NH-、R8-C(＝NH)-NH-、R8-C(＝NCN)-NH-、R8-O-C(＝O)-NH-、R8-O-链烷二基-C(＝O)-NH-、R8-链烷二基-S(＝O)2-NH-、芳基-链烷二本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下式（Ⅲ）的化合物，其Ｎ－氧化物形式、立体化学异构体、外消旋混合物、盐、前体药物、酯或代谢物，　＊＊＊　（Ⅲ）　其中　Ｒ↑［１］代表式（Ⅱ）基团，　＊＊＊　（Ⅱ）　Ｒ↑［２］代表溴、氯、烷基、烷氧基 或卤代烷基，其中所述Ｒ↑［２］基团在式（Ⅲ）化合物中分别在部分Ｙ的间位、对位、以及间位和对位；　ｎ是１；　Ｙ为－Ｃ（＝Ｏ）－或－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－；　Ｒ↑［３］是羟基或烷氧基；　Ｒ↑［４］是氢或烷基；　Ｘ是－ ＣＨ↓［２］－；　每一个Ｒ↑［６］各自独立地为Ｒ↑［７］－Ｃ（＝Ｏ）－、Ｒ↑［８］－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－ＮＨ－或Ｒ↑［８］－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－，所述取代基Ｒ↑［６］是相邻的；在间位和对位或者在邻位和间位；　Ｒ↑［７］为羟基或烷氧 基；　Ｒ↑［８］为被以下基团取代的芳基：卤素、溴、氯、烷基、烷氧基卤代烷基、链烯基或链炔基，所述取代基分别在所述芳基的连接点的间位或对位；和　ｍ为２。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MPTMMG德贝蒂纳，S德迈尔，K赫尔托斯，陆荣健，LEJ米希尔斯，A塔里，D谢，M埃森斯塔特，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]