包含REIC/Dkk-3基因的EGFR基因突变阳性肺癌的治疗药制造技术

本发明专利技术提供一种通过将EGFR酪氨酸激酶抑制剂、PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含REIC/Dkk
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3基因的EGFR基因突变阳性肺癌的治疗药


[0001]本专利技术涉及使用了REIC/Dkk
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3基因和EGFR酪氨酸激酶抑制剂的用于治疗EGFR基因突变阳性肺癌的联合疗法，进而涉及使用了免疫检查点抑制剂和分子靶向药的用于治疗EGFR基因突变阳性肺癌的联合疗法。

技术介绍

[0002]已知REIC/Dkk
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3基因与细胞的永生化相关。据报告，该基因的表达在癌细胞中受到了抑制。此外还报告了REIC/Dkk
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3基因被用于癌治疗(参见专利文献1)。
[0003]已知作为PD
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1/PD
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L1免疫检查点途径抑制剂的抗PD
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1(Programmed cell death(程序性细胞死亡)1，)抗体、抗PD
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L1(Programmed cell
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death ligand(程序性细胞死亡配体)1)抗体等免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint inhibitor：ICI)对于各种恶性肿瘤有用。
[0004]对于EGFR(Epidermal growth factor receptor，表皮生长因子受体)基因突变阳性肺癌，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor：EGFR
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TKI)是药物疗法的首选，但不能治愈，迟早会产生抗性。因此，需要开发新的治疗战略。近年来，带来革新效果的免疫检查点抑制剂(ICI)得到临床应用，有望治愈晚期肺癌。但是，非常不合理的是，ICI对多见于不吸烟者的EGFR基因突变阳性肺癌缺乏效果(参见非专利文献1和2)，在EGFR
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TKI耐药后，细胞毒性抗癌剂成为治疗的主体。前瞻性临床试验的子集分析中暗示，通过与细胞毒性抗癌剂、抗VEGF抗体联用，ICI有可能对EGFR基因突变阳性肺癌有效，但现状是ICI对于EGFR基因突变阳性肺癌的作用不明确。
[0005]对于EGFR基因突变阳性肺癌，EGFR
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TKI有效，但不能治愈，最终产生治疗抗性。作为EGFR
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TKI耐药后的治疗选项，现在可以使用细胞毒性抗癌剂、抗PD
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1抗体等ICI。但是，ICI虽是若奏效也有可能获得长期生存的治疗，但已知ICI在EGFR基因突变阳性肺癌中缺乏效果(参见非专利文献1)。据报道，EGFR基因突变阳性肺癌的肿瘤突变负荷低(参见非专利文献3)，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞少(参见非专利文献4)，推测免疫原性低可能是ICI效果缺乏的原因。因此，如何能够提高免疫原性、改善ICI的效果是肺癌治疗的重要课题之一。
[0006]针对EGFR基因突变阳性肺癌的肿瘤免疫疗法的开发是紧迫的课题，但为了评价动态变化的肿瘤免疫系统，反映人EGFR基因突变阳性肺癌病态的小鼠模型很重要，但是这种模型原本就很匮乏，目前对于EGFR基因突变阳性肺癌的肿瘤免疫尚未进行充分研究。
[0007]美国哈佛大学和纪念斯隆
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凯特琳的团队制作了通过靶向小鼠肺克拉拉细胞的CCSP启动子导入了EGFR基因突变的肺癌小鼠模型。他们报道了在小鼠肺癌中通过EGFR信号诱导PD
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L1表达，并且抗PD
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1抗体有效(参见非专利文献5)。但是，实际临床上，在人患者中，在具有EGFR基因突变的肺癌中PD
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L1的表达低，并且在多个临床试验中显示抗PD
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1抗体缺乏效果(参见非专利文献1和2)。
[0008]基于这些情况，他们的肺癌小鼠模型有可能没有适当地再现实际的人患者中具有EGFR基因突变的肺腺癌。因此可以说，为了进行具有EGFR基因突变的肺癌中的肿瘤免疫的
临床前研究，更接近于在人样本中得到的发现的动物模型是非常重要的。
[0009]本专利技术人为了理解具有EGFR基因突变的肺癌的病态，建立了利用II型肺泡上皮特异性SPC启动子保持了免疫能力的基于C57BL/6的Egfr(小鼠EGFR)基因改造(Egfr基因突变阳性)肺癌小鼠(C57BL/6/EgfrdelE748
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A752)并取得了专利(参见非专利文献6和专利文献2)。还确认了从该Egfr基因突变阳性肺癌小鼠摘除肿瘤，移植到其他C57BL/6J小鼠的皮下，肿瘤能够反复传代(参见非专利文献7)。该Egfr基因突变阳性肺癌小鼠在II型肺泡上皮中特异性地表达Egfr基因突变，产生依赖于Egfr基因突变的肺肿瘤。与人肺癌同样地，EGFR
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TKI有效，但不治愈，会产生抗性。另外，该小鼠肺肿瘤没有PD
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L1的表达，抗PD
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1抗体、抗PD
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L1抗体缺乏效果，这也与人EGFR基因突变肺癌一致，可以说是更反映病态的模型。
[0010]另一方面，据报道，针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)的抗体在低用量下对血管的正常化发挥显著的作用，从而促进效应T细胞的浸润(参见非专利文献8)。
[0011]现有技术文献
[0012]专利文献
[0013]专利文献1：国际公开第WO01/038528号
[0014]专利文献2：日本专利第5255216号公报
[0015]非专利文献
[0016]非专利文献1：Lee et al.J Thorac Oncol,February 01,2017,vol.12,no.2,403
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407
[0017]非专利文献2：Garon et al.N Engl J Med,May 21,2015,vol.372,no.21,2018
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2028
[0018]非专利文献3：Offin et al.Clin Cancer Res,February 01,2019,vol.25,no.3,1063
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1069
[0019]非专利文献4：Sugiyama et al.Sci Immunol,January 31,2020,vol.5,no.43,eaav3937.
[0020]非专利文献5：Akbay et al.Cancer Discov,December,2013,vol.3,no.12,1355
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1363
[0021]非专利文献6：Ohashi et al.Cancer Sci,September,2008,vol.99,no.9,1747
‑
1753
[0022]非专利文献7：Higo et al.Lung Cancer,October 01,2019,vol.136,86
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93
[0023]非专利文献8：Huanga et al.PNAS,October 23,2012,本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗EGFR基因突变阳性肺癌的药物，其包含REIC/Dkk
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3基因作为有效成分，并与EGFR酪氨酸激酶抑制剂联用。2.一种用于治疗EGFR基因突变阳性肺癌的药物，其包含REIC/Dkk
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3基因作为有效成分，并与免疫检查点抑制剂和/或分子靶向药联用。3.如权利要求1或2所述的药物，其中，作为对象的EGFR基因突变阳性肺癌为原发癌。4.一种用于治疗EGFR基因突变阳性肺癌的药物，其包含REIC/Dkk
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3基因作为有效成分并与免疫检查点抑制剂联用，其用于给药至进行了REIC/Dkk
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3基因与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合治疗后的EGFR基因突变阳性肺癌的原发癌患者。5.一种用于治疗EGFR基因突变阳性肺癌的药物，其包含REIC/Dkk
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3基因作为有效成分并与免疫检查点抑制剂和分子靶向药联用，其用于给药至进行了REIC/Dkk
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3基因与EGFR酪氨酸激酶抑制剂的联合治疗后的EGFR基因突变阳性肺癌的原发癌患者。6.一种用于治疗EGFR基因突变阳性肺癌的药物，其是包含REIC/Dkk
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3基因作为有效成分并与免疫检查点抑制剂联用的药物，其用于治疗在接受了利用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗后复发的EGFR基因突变阳性肺癌。7.一种用于治疗EGFR基因突变阳性肺癌的药物，其是包含REIC/Dkk
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3基因作为有效成分并与免疫检查点抑制剂和分子靶向药联用的药物，其用于治疗在接受了利用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗后复发的EGFR基因突变阳性肺癌。8.如权利要求2、3、5和7中任一项所述的药物，其中，分子靶向药为抗VEGFR抗体。9.如权利要求2～8中任一项所述的药物，其中，免疫检查点抑制剂为PD
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1/PD
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L1免疫检查点途径抑制剂。10.如权利要求1～9中任一项所述的药物，其特征在于，REIC/Dkk
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3基因被并入到腺病毒载体中。11.如权利要求1～10中任一项所述的药物，其中，药物为局部给药剂的形式。12.一种用于治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：公文裕巳，大桥圭明，木浦胜行，前田嘉信，中须贺崇匡，西井和也，
申请(专利权)人：桃太郎源株式会社，
类型：发明
国别省市：