本发明专利技术属雷莫司琼中间体合成方法领域，尤其涉及一种４，５，６，７－四氢－１Ｈ－苯并咪唑－５－甲酸衍生物的制备方法，其可按如下步骤依次实施：（１）将４－环己酮甲酸乙酯与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应；（２）将步骤（１）所得卤代产物在碱存在下与甲脒或其盐进行缩合反应。本发明专利技术也可在步骤（２）缩合反应后，接续在酸性条件下进行水解反应。本发明专利技术所述步骤（１）卤代反应中惰性溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、１，２－二氯乙烷、苯及甲苯中的一种或两种以上的混合物。本发明专利技术所述步骤（１）卤代反应中卤代试剂为碘、溴代丁二酰亚胺、溴素或溴素类似物。本发明专利技术收率高、安全可靠、操作过程简便，适于规模化生产。
【技术实现步骤摘要】
,5,6,7-四氢-1h-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法
本专利技术属雷莫司琼(Ramosetron)中间体合成方法领域，尤其涉及一种 ， 5， 6， 7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法。
技术介绍
， 5， 6， 7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物是制备雷莫司琼(Ramosetron) (化学名称为(R) -5- }-,5,6，7-四氢-IH-苯并咪唑}的重要中间体。 雷莫司琼是一种新型高选择性5 -HT3受体掊抗剂， 临床上用于预防和治疗儿童和成人癌症化疗、放疗和手术后引发的恶心和呕吐 等消化道症状。雷莫司琼的结构式<formula>formula see original document page </formula>作为已有制备方法，在已有文献中(Croatica Chemica Acta, 1973， 5， 297~ 312)中记载的,5，6，7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸的制备方法，利用苯 并咪唑-5-甲酸为原料,通过钯或铑催化剂在高温、高压下进行催化氢化来实现， 使用的催化剂价格昂贵，并且反应条件苛刻，因此工业生产成本高。其反应原理如下<formula>formula see original document page 5</formula>另外，在中国专利(CN103706, CN105583， CN1696128)、欧洲专利 (EP038122)、美国专利(US59652)以及日本专利(JP3-218362)中介绍了 采用催化氢化合成,5，6，7-四氢苯并咪唑-5-甲酸衍生物的类似方法。该制备 方法中，对反应设备要求高，规模化生产难于控制，生产效率较低，不利于工 业化生产。
技术实现思路
本专利技术旨在克服现有技术的不足之处而提供一种收率高、安全可靠、操作 过程简便，成本低廉的, 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法。 为达到上述目的，本专利技术是这样实现的一种，5,6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的制备方法，可按如下步 骤依次实施(1) 将-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应；(2) 将步骤(1)所得卤代产物在碱存在下与甲脒或其盐进行縮合反应即得 目标产物。作为一种优选方案，本专利技术所述步骤(1)卤代反应中卤代试剂为碘、溴代 丁二酰亚胺、溴素或溴素类似物。作为另一种优选方案，本专利技术所述溴素类似物为三溴化吡啶鐵或苯基三甲 基三溴化铵。进一步地，本专利技术所述步骤(1)卤代反应中惰性溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲垸、四氯化碳、1,2-二氯乙垸、苯及甲苯中的一种或两种以 上的混合物。更进一步地，本专利技术所述步骤(2)缩合反应中所需碱为碳酸氢钠、碳酸氢 钾、碳酸钠或碳酸钾。另外，本专利技术所述-环己酮甲酸乙酯与卤代试剂的摩尔比为1: 1 。 本专利技术所述卤代产物与甲脒的摩尔比为1: 1 。其次，本专利技术所述卤代反应中反应温度为0 12(TC。 再次，本专利技术所述步骤(2)縮合反应中反应温度为20 15(TC。 从目标产物的选择角度考虑，本专利技术在所述步骤(2)縮合反应后，接续在 酸性条件下进行水解反应，即得目标产物。应当指出的是，在上述水解反应中，本专利技术在酸性条件下，所用酸为盐酸、 硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲基磺酸或三氟甲基磺酸，优选为盐酸或硫酸。本专利技术合成, 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的方法中，采用-环己酮甲酸乙酯为原料，通过卤代及与甲脒或其盐的縮合生成，5，6，7-四氢 -1H-苯并咪唑-5-甲酸酯，经水解反应后生成, 5， 6， 7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲 酸或，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸盐。应当强调的是，本专利技术所述的 ， 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物包括经卤代反应及縮合反应，两步法 生成的，5，6，7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸酯、经接续进行的水解反应而生成 的，5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸或,5,6,7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸 盐。这样本专利技术就避免了高压氢化苯并咪唑-5-甲酸制备， 5， 6, 7 -四氢-1H-苯 并咪唑-5-甲酸衍生物的工艺过程。本专利技术选择性好，收率高，操作简便，安全 可靠，成本低廉，适合规模化生产。具体实施例方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步说明。本专利技术的保护范围不仅局 限于下列内容的表述。本专利技术的反应原理-首先将-环己酮甲酸乙酯(2)与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应， 然后在碱存在下与甲脒(3)进行缩合，接着进行水解反应得到，5,6，7-四氢 -lH-苯并咪唑-5-甲酸(1)。上述制备， 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸衍生物的方法中，对-环己 酮甲酸乙酯(2)进行卤代反应的卤代试剂为碘、溴代丁二酰亚胺、溴素以及溴 素的代用品，如三溴化吡啶鎗，苯基三甲基三溴化铵等，优选为溴代丁二酰亚 胺、苯基三甲基三溴化铵盐。-环己酮甲酸乙酯(2)与卤代试剂的摩尔比为 1: 1~,优选为1: 1-1.5;进行卤代反应的惰性溶剂为四氢呋喃、乙腈、二 氯甲烷、三氯甲垸、四氯化碳、1，2-二氯乙垸、苯、甲苯中的一种或其混合物， 优选为四氢呋喃，乙腈，二氯甲垸。卤代产物与甲脒(3)在碱性条件下进行縮合，然后进行水解反应，从而制 得，5，6，7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸(1)衍生物。 实施例1将-环己酮甲酸乙酯C17.0克，O.l摩尔)溶解于二氯甲烷(100毫升)， 于25'C下滴加碘的二氯甲垸溶液(50毫升，其中含有碘17.6克，0.11摩尔)， 0分钟加完，再于此温度下反应2小时。减压浓縮上述反应液，向残余物中加入无水乙醇(300毫升)，甲脒醋酸盐 (15. 3克，0.15摩尔)和碳酸氢钾(20.0克，0.2摩尔)。于80'C反应12小 时。减压回收乙醇，加入水(100毫升)，过滤析出的沉淀物，干燥，用乙酸乙 酯重结晶，得到白色结晶性产品15.1克(液相色谱测定纯度为99.3%)，收率 77.挑，熔点U 116。C。 核磁共振测定结果'H醒R (00MHz， CDCC13) S ppm: 1.28 (3H, t) ， L85 2.05(1H, m), 2.15-2.30 (1H ，m ) ， 2 .55-2.95 (5H， m )， .17 (2H ， q )， .13~.3 (1H， br s ) ， 7.56 (1H， s).元素分析结果理论值(分子式CmH"N202) : C， 61.8; H，7,27; N， 1.2。 实测值C， 61.73; H，7.32; N， 1.31。经上述核磁共振和元素分析结果证实，上述实例得到的产物结构为, 5， 6， 7-四氢-lH-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。 实施例2将-环己酮甲酸乙酯C17.0克，0.1摩尔)溶于乙腈(120毫升)，于25 ""C下滴加溴素(17. 6克，0. 11摩尔)，1小时加完，再于此温度下反应1小时。减压浓縮上述反应液，向残余物中加入正丁醇(300毫升)，甲脒醋酸盐 (15.3克，0.15摩尔)和碳酸氢钠(16.8克，0.2摩尔)。于120'C反应15本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种４，５，６，７－四氢－１Ｈ－苯并咪唑－５－甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，按如下步骤依次实施： （１）将４－环己酮甲酸乙酯与卤代试剂在惰性溶剂中进行卤代反应； （２）将步骤（１）所得卤代产物在碱存在下与甲脒或其盐进行缩合反应即得目标产物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王道林，宋也，
申请(专利权)人：北京成宇化工有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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