产紫青霉内酯C在制备抗炎或促进组织损伤愈合药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了产紫青霉内酯C在制备抗炎或促进组织损伤愈合药物中的应用，产紫青霉内酯C在制备抗炎或促进组织损伤愈合药物中的应用，所述产紫青霉内酯C如式I所示：体外实验证明，产紫青霉内酯C及其脂质体制剂在LPS诱导的小鼠巨噬细胞上具有显著抑制炎症因子的功能。同时，产紫青霉内酯C及工程化脂质体微针制剂在体内显著促进小鼠皮肤伤口愈合。证明产紫青霉内酯C具有抗炎及促进组织损伤愈合作用。转录组测序结果显示，该化合物可以显著抑制TLR4和MyD88的活性，并进一步抑制下游NF

【技术实现步骤摘要】
产紫青霉内酯C在制备抗炎或促进组织损伤愈合药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，特别涉及产紫青霉内酯C在制备抗炎或促进组织损伤愈合药物中的应用。

技术介绍

[0002]巨噬细胞作为一种具有可塑性和多能性的细胞群体，在体内外不同的微环境影响下，表现出独特的表型和功能。研究表明巨噬细胞存在一系列连续的功能状态，而M1型和M2型巨噬细胞是这一连续状态下的两个极端(Xu XY等，Stem Cells Transl Med，2019，8，392
‑
403)。M1型即经典活化的巨噬细胞(classically activated macrophage)，M2型即替代性活化的巨噬细胞(alternatively activated macrophage)(Orecchioni M等，Front Immunol，2019，10，1084；Shapouri
‑
Moghaddam A等，J Cell Physiol，2018，233，6425
‑
6440)。M1型巨噬细胞通过分泌促炎性细胞因子和趋化因子，并专职提呈抗原，参与正向免疫应答，发挥免疫监视的功能；M2型巨噬细胞仅有较弱的抗原提呈能力，并通过分泌抑制性细胞因子IL
‑
10和TGF等下调免疫应答，在组织损伤修复后期发挥重要作用(Yan J等，Trends Cell Biol，2020，30，979
‑
989)。在体外培养条件下，通过IFN
‑
γ及脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)诱导产生M1型巨噬细胞和通过Th2型细胞因子(如IL
‑
4、IL
‑
13等)诱导产生M2型巨噬细胞，具有与体内极化的巨噬细胞相似的表型和功能，已成为研究巨噬细胞异质性的重要手段。在机体不同生理和疾病状态下，巨噬细胞表现出不同的类型，通过表型分析鉴定巨噬细胞类型已成为研究巨噬细胞功能多样性的主要方法(Kadomoto S等，Int J Mol Sci，2021，23，144；Elkin M.Adv Exp Med Biol，2020，1221，445
‑
460；Kloc M等，J Tissue Eng Regen Med，2019，13，99
‑
109)。
[0003]过去的十几年间，巨噬细胞的极化障碍对伤口愈合，对巨噬细胞调控伤口愈合机制和靶点的阐明有助于开发新的治疗药物解决炎症和组织损伤难以愈合等临床瓶颈难题。研究表明，炎症微环境中M1巨噬细胞标志物显著上调，过量的M1巨噬细胞增加了促炎细胞因子的表达，损害角质形成细胞的迁移，是炎症伤口愈合障碍的重要原因之一(Huang SM等，J Dermatol Sci，2019，96，159
‑
167)。大量研究证明，M1巨噬细胞及其关键激活受体TLR4在早期愈合的伤口组织中高表达，并在调节伤口中巨噬细胞介导的慢性炎症中扮演了关键角色(Davis FM等，J Immunol，2020，204，2503
‑
2513)。如何靶向调控局部巨噬细胞极化功能促进伤口愈合是目前临床上的研究热点，也是亟待解决的问题之一。
[0004]产紫青霉内酯C是从一株中药内生真菌产紫青霉(Penicillium purpurogenum)的大米固体发酵物中分离获得的一种新型6/4/5/5螺环香柠檬烷型倍半萜内酯类化合物。已授权的中国专利ZL201811246712.6公开了一种倍半萜类化合物、含有其的真菌次生代谢产物提取物及其用途，本专利技术的式I所示产紫青霉内酯C为该申请中的化合物3。初步药理活性研究发现该化合物具有较强的抑制胰脂肪酶活性的功能。关于该化合物其他的生物学功能尚未见文献报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供产紫青霉内酯C在制备抗炎或促进组织损伤愈合药物中的应用。
[0006]本专利技术的第二个目的是提供以式I所示产紫青霉内酯C为唯一活性成份的制剂在制备抗炎或促进组织损伤愈合药物中的应用。
[0007]本专利技术的技术方案概述如下：
[0008]产紫青霉内酯C在制备抗炎或促进组织损伤愈合药物中的应用，所述产紫青霉内酯C如式I所示：
[0009][0010]以式I所示产紫青霉内酯C为唯一活性成份的制剂在制备抗炎或促进组织损伤愈合药物中的应用。
[0011]上述制剂优选为脂质体制剂或工程化脂质体微针制剂。
[0012]本专利技术的优点：
[0013]体外实验证明，产紫青霉内酯C及其脂质体制剂在LPS诱导的小鼠巨噬细胞上具有显著抑制炎症因子TNF
‑
α，IL
‑
6和IL
‑
1β的功能。
[0014]同时，产紫青霉内酯C及工程化脂质体微针制剂在体内显著促进小鼠皮肤伤口愈合。证明产紫青霉内酯C具有抗炎及促进组织损伤愈合作用。转录组测序结果显示，该化合物可以显著抑制TLR4和MyD88的活性，并进一步抑制下游NF
‑
κB信号通路相关蛋白的表达发挥抗炎作用。
[0015]本专利技术式I所示产紫青霉内酯C脂质体制剂及工程化脂质体微针制剂可用作治疗炎症组织损伤的抗炎剂型。
附图说明
[0016]图1为化合物I体外抑制LPS诱导小鼠巨噬细胞RAW 264.7的炎症表型激活及炎症因子TNF
‑
α表达效果(*：p<0.05,**：p<0.01，ns:p>0.05)；
[0017]图2为转录组测序结果显示：(A)化合物I显著抑制LPS诱导的巨噬细胞一系列炎症因子及趋化因子表达；(B)GSEA分析显示，化合物I显著下调Toll样受体信号通路及炎症相关信号通路；
[0018]图3为化合物I及化合物I制备的工程化脂质体微针制剂体内促进糖尿病伤口愈合的效果；
[0019]图4为Western blot结果显示化合物I及化合物I脂质体制剂在1μM浓度下均可显著抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7中NF
‑
κB信号通路的激活。
具体实施方式
[0020]下面结合实施例对本专利技术作进一步的详细描述,但本专利技术的实施方式不限于此。
[0021]实施例1
[0022]式I所示产紫青霉内酯C，简称化合物I，其制备方法参照已授权的中国专利ZL201811246712.6公开的一种倍半萜类化合物、含有其的真菌次生代谢产物提取物及其用途，本专利技术的式I所示产紫青霉内酯C为该专利文件中的化合物3。
[0023]药理实验
[0024]实验例1：化合物I对LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7活化及释放炎症因子水平测定
[0025]仪器：恒温孵育箱，酶标仪，PCR仪
[0026]试剂：TNF
‑
αELSA试剂盒，iNOS PCR试剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.产紫青霉内酯C在制备抗炎或促进组织损伤愈合药物中的应用，所述产紫青霉内酯C如式(I)所示：2.以式(I)所示产紫青霉内酯C为唯一活性成份...

【专利技术属性】
技术研发人员：林生，刘怡，郭力嘉，刘奕彤，夏桂阳，夏欢，卫晓红，
申请(专利权)人：首都医科大学附属北京口腔医院，
类型：发明
国别省市：