包含至少一个式-NH-CX-A或-NH-CX-NH-A的末端基团的脂质化合物、含有它们的组合物及其用途制造技术

本公开文本涉及新型脂质化合物、含有其的脂质纳米颗粒(LNP)、以及所述脂质化合物或所述LNP用于递送核酸的用途。如本文公开的脂质化合物包含至少一个式(I)的末端基团：*

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含至少一个式
‑
NH
‑
CX
‑
A或
‑
NH
‑
CX
‑
NH
‑
A的末端基团的脂质化合物、含有它们的组合物及其用途
[
][0001]本公开文本属于可用于新型脂质化合物的领域，所述新型脂质化合物可以用于形成用于递送治疗剂诸如核酸的脂质纳米颗粒，例如与其他脂质组分诸如中性脂质、类固醇或其酯以及聚合物缀合脂质组合。例如，用如本文公开的脂质化合物制备的配制品能够在施用编码抗原的多核苷酸后诱导免疫反应。
[
技术介绍
][0002]近年来，多核苷酸治疗领域已看到显著进展。多核苷酸包括各种基于核酸的化合物，诸如信使RNA(mRNA)、反义寡核苷酸、核酶、脱氧核酶、质粒或免疫刺激核酸。一些核酸，诸如mRNA、质粒和ssDNA，可以用于诱导特定细胞产物的表达，所述产物可用于治疗例如与蛋白质或酶缺乏相关的疾病；或疫苗抗原的表达以诱导特定的免疫反应。可翻译核苷酸递送的治疗性应用极其广泛，因为可以合成构建体以产生任何选择的蛋白质序列，无论是否是系统固有的。核酸的表达产物可以加强现有的蛋白质水平，替代蛋白质的缺失或无功能形式，或者在细胞或生物体中引入新的蛋白质和相关功能，或者暴露于外来蛋白质以诱导特异性免疫反应。
[0003]然而，存在许多与多核苷酸的递送影响生物系统中所希望反应相关的挑战，并且向其细胞内作用位点有效递送多核苷酸仍然是一个主要问题。为了高效地传递到它们的作用位点，多核苷酸必须(i)受保护以免于酶和非酶降解，(ii)适当地分布在感兴趣的生物隔室中，(iii)(iii)有效且高效地被靶细胞内化，以及然后(iv)被传递到相关翻译机制所在的细胞内隔室。
[0004]由与其他脂质成分诸如中性脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质一起配制的阳离子脂质形成的脂质纳米颗粒已被用于保护多核苷酸免于降解并且促进其细胞摄取。
[0005]虽然包含阳离子脂质组分的基于脂质纳米颗粒的载体已在包封、稳定性和位点定位方面显示出有前途的结果，但仍然非常需要改进基于脂质纳米颗粒的递送系统。
[0006]仍然需要改进的阳离子和可电离脂质，其展现出改进的药代动力学特性并且能够以增强的效率将各种类型的多核苷酸递送至多种多样的细胞类型和组织。重要的是，仍然还需要新型阳离子可电离脂质，其具有降低的毒性并且能够高效地将包封的多核苷酸递送至靶细胞、组织和器官。用于递送多核苷酸的改进阳离子脂质和脂质纳米颗粒还将提供最佳的多核苷酸/脂质比率，保护多核苷酸免于降解和在血清中被清除，适用于全身或局部递送，并且提供多核苷酸的细胞内递送。另外，脂质
‑
多核苷酸颗粒应是良好耐受的，并且提供足够的治疗指数，使得以有效的多核苷酸剂量对患者的治疗不会关联对患者有不可接受的毒性和/或风险。另外，当在药学上可接受的缓冲液中于4℃
‑
8℃长时间段储存时，脂质
‑
核酸颗粒作为液体配制品应该是稳定的。
[0007]本公开文本提供了这些和相关的优点。
[
技术实现思路
][0008]因此，本公开文本的目的之一涉及一种阳离子和/或可电离脂质化合物，所述脂质化合物包含至少一个式(I)的末端基团：
[0009]*
‑
NH
‑
CX
‑
(NH)
n
‑
A(I)
[0010]其中：
[0011]‑
*
‑
表示将所述式(I)的基团直接或不直接连接到一个C
10
至C
55
亲脂或疏水尾部基团的单键；
[0012]‑
n是0或1；
[0013]‑
X是氧或硫原子；
[0014]‑
A表示任选经取代的5或6元不饱和杂环基团或5或6元杂芳族环基团，两者都含有至少一个氮原子；
[0015]或所述式(I)的基团的一种药学上可接受的盐；并且所述脂质化合物呈所有可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式。
[0016]例如，本公开文本的脂质化合物是阳离子脂质。本公开文本的另一个目的涉及一种式(II)的化合物：
[0017]R1
‑
Z
‑
NH
‑
CX
‑
(NH)
n
‑
A
ꢀꢀꢀ
(II)
[0018]其中：
[0019]‑
X、n和A如式(I)中所定义；
[0020]‑
R1是一个C
10
至C
55
亲脂或疏水尾部基团；
[0021]‑‑
Z是在支链或无支链的直链饱和或不饱和烃链中具有从2至24个，例如从2至18个，例如从4至12个碳原子的间隔臂，所述链被一个或几个氧原子和/或选自以下的部分中断：
‑
S
‑
S
‑
；(C＝O)
‑
O
‑
；
‑
O
‑
(O＝C)
‑
；
‑
S
‑
；
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
(O＝C)
‑
；
‑
(O＝C)
‑
NH
‑
和
‑
NH
‑
(C＝O)
‑
O
‑
和/或并且以氧原子或选自以下的部分终止：
‑
NH
‑
(O＝C)
‑‑
O
‑
(O＝C)
‑‑
和
‑
(O＝C)
‑
，其连接至所述疏水尾部基团。
[0022]‑
p是0或1；并且
[0023]或所述式(II)的化合物的一种药学上可接受的盐；以及其外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式中的任一种。
[0024]根据一个实施方案，式(II)的化合物选自以下化合物。值得注意的是，在以下开发的式中，仲氨基部分可以无差别地写成
‑
NH
‑
或
‑
N
‑
。
[0025]化合物(III)
[0026][0027](III)
[0028]化合物(IV)
[0029][0030](IV)
[0031]化合物(V)
[0032][0033](V)
[0034]化合物(VI)
[0035][0036](VI)
[0037]化合物(VII)
[0038][0039](VII)
[0040]化合物(VIII)
[0041][0042](VIII)
[0043]化合物(IX)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种脂质化合物，所述脂质化合物包含至少一个式(I)的末端基团：*
‑
NH
‑
CX
‑
(NH)
n
‑
A(I)其中：
‑
*
‑
表示将所述式(I)的基团直接或不直接连接到一个C
10
至C
55
亲脂或疏水尾部基团的单键；
‑
n是0或1；
‑
X是氧或硫原子，并且
‑
A表示任选经取代的5或6元不饱和杂环基团或5或6元杂芳族环基团，两者都含有至少一个氮原子；或所述式(I)的基团的一种药学上可接受的盐；并且所述化合物呈所有可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物呈阳离子形式。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是硫原子，并且A是吡啶基并且例如是3
‑
吡啶基。4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X是氧原子，并且A是含有至少一个氮原子的5元杂芳族环基团，例如，A是咪唑基并且例如是4
‑
咪唑基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，所述化合物是一种式(II)的化合物：R1
‑
Z
‑
NH
‑
CX
‑
(NH)
n
‑
A(II)其中：
‑
X、n和A如权利要求1至4中任一项所定义；
‑
R1是C
10
至C
55
亲脂或疏水尾部基团；
‑
Z是在支链或无支链的直链饱和或不饱和烃链中具有从2至24个，例如从2至18个，例如从4至12个碳原子的间隔臂，所述链被一个或几个氧原子和/或选自以下的部分中断：
‑
S
‑
S
‑
；
‑
(O＝C)
‑
；
‑
(C＝O)
‑
O
‑
；
‑
O
‑
(O＝C)
‑
；
‑
S
‑
；
‑
NH
‑
、
‑
NH
‑
(O＝C)
‑
；
‑
(O＝C)
‑
NH
‑
和
‑
NH
‑
(C＝O)
‑
O
‑
，并且优选被
‑
(C＝O)
‑
O
‑
；
‑
O
‑
(O＝C)
‑
和
‑
NH
‑
(C＝O)
‑
O
‑
中断并且任选地以氧原子或选自以下的部分终止：
‑
NH
‑
(O＝C)
‑‑
O
‑
(O＝C)
‑‑
；
‑
(C＝O)
‑
O
‑
；和
‑
(O＝C)
‑
，其连接至所述疏水尾部基团；
‑
p是0或1；或所述式(II)的化合物的一种药学上可接受的盐；以及其外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形式中的任一种。6.根据权利要求5所述的化合物，所述化合物的表观pKa低于7或在从4.5至7的范围内。7.根据权利要求5或6所述的化合物，其中A和X如权利要求3中所定义。8.根据权利要求4或6所述的化合物，其中A和X如权利要求4中所定义。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中所述C
10
至C
55
亲脂或疏水尾部基团是任选经取代的支链或无支链的直链饱和或不饱和C
10
至C
55
烃基，并且所述烃骨架任选地被一个或几个氧或氮原子和/或一个或几个
‑
O
‑
CO
‑
或
‑
CO
‑
O
‑
中断，并且如果所述骨架中存在一个氮原子，则所述一个氮原子可以直接或不直接连接到权利要求1的所述具有式(I)的基团。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述C
10
至C
55
亲脂或疏水尾部基团
选自：
并且优选是(R1a)或(R1b)。11.根据权利要求5至10中任一项所述的化合物，其中所述疏水或亲脂尾部含有至少一
个参与其与所述间隔基结合的氨基部分。12.根据权利要求5至11中任一项所述的化合物，其中所述疏水或亲脂尾部含有至少三个或更多个烃链。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：赛诺菲巴斯德有限公司，
类型：发明
国别省市：