IRAK4抑制剂及其局部用途制造技术

本发明专利技术涉及包括IRAK4抑制剂的组合物，其用于治疗以炎症为特征的皮肤病症或病状。本发明专利技术还涉及用于治疗所述皮肤病症或病状的方法。明还涉及用于治疗所述皮肤病症或病状的方法。明还涉及用于治疗所述皮肤病症或病状的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IRAK4抑制剂及其局部用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年6月30日提交的美国临时申请第63/046,531号的权益，其公开内容在此引入作为参考。

技术介绍

[0003]与过度活跃的先天炎症相关的皮肤病症，诸如红斑痤疮、银屑病和特应性皮炎，是影响许多人的常见皮肤病状。例如，红斑痤疮是影响超过1千万美国人的常见和慢性炎性皮肤病。红斑痤疮表现出至少一种以下症状：潮红(暂时性发红)、非暂时性发红、丘疹、脓疱和毛细血管扩张(可见的、小的扩张血管)。虽然红斑痤疮的表型在临床上是异质的，但它们都与慢性面部皮肤炎症的存在有关。直到最近，这种疾病的病理生理学还没有得到很好的理解，并且限于对加重或改善这种病症的因素的描述。最近的分子研究表明，在红斑痤疮患者中观察到的血管疾病和炎性疾病的发病机理中涉及改变的先天免疫应答。目前可用的用于红斑痤疮的治疗包括血管收缩药诸如α阻断剂或β阻断剂、抗生素、光疗法和激光疗法。
[0004]目前需要一种快速作用、有效并且安全的皮肤病学疗法，用于以炎症为特征的皮肤病学病症。

技术实现思路

[0005]本文描述了包含IRAK4和TrkA的抑制剂的局部组合物，其还可以对VEGFR具有低抑制活性，以及使用IRAK4抑制剂用于治疗以炎症为特征的皮肤病症或病状诸如红斑痤疮的方法。
[0006]在一个方面，本公开提供了包含皮肤病学可接受的赋形剂和药学上有效量的IRAK4抑制剂(例如，具有以下式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)化合物)的局部组合物。
[0007]在另一方面，本公开提供用于治疗皮肤病症的方法，该方法包含向有需要的受试者局部施用具有治疗有效量的式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)的IRAK4抑制剂的局部组合物；和皮肤病学可接受的赋形剂。
[0008]在另一方面，本公开提供用于减少哺乳动物皮肤中的炎症的方法，该方法包含向哺乳动物皮肤局部施用有效量的局部组合物，该局部组合物包括式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)化合物的IRAK4抑制剂，以用于有需要的受试者。
[0009]在另一方面，本公开提供减少哺乳动物皮肤中的炎症和血管功能障碍的方法，该方法包含向哺乳动物皮肤局部施用治疗有效量的局部组合物，该局部组合物包括，式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)化合物的IRAK4抑制剂，以用于有需要的受试者。
附图说明
[0010]图1绘示了根据本公开的IRAK4抑制剂(化合物1)在sRICA中的各种媒介物制剂中的性能。制备的媒介物总结于表29至32中。
[0011]图2绘示了根据本公开的IRAK4抑制剂(化合物2)在sRICA中的各种媒介物制剂中的性能。制备的媒介物总结于表29至32中。
具体实施方式
[0012]本文提供了用于治疗以炎症为特征的皮肤病状的局部组合物。特别地，药物组合物包括作为白介素
‑
1受体相关激酶4(IRAK4)和原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)的双重抑制剂的化合物。IRAK4是涉及Toll样受体(TLR3除外)和IL
‑
1家族细胞因子受体(均依赖于MyD88)下游的先天免疫应答的信号传导的蛋白质。TrkA是神经生长因子(NGF)的高亲和力催化受体。虽然不希望受理论束缚，但IRAK4和TrkA的抑制可能强效地逆转皮肤的过度活跃的先天炎性状态，并减少皮肤血管异常和敏感性。IRAK4/TrkA抑制剂的局部组合物尤其能够解决红斑痤疮病理的所有三种关键组分，包括先天炎症、发红和敏感性。
[0013]双重IRAK4和TrkA抑制剂
[0014]本公开提供包含具有同样靶向TrkA的IRAK4抑制特性的化合物的组合物。
[0015]在一个方面，本公开提供包含药学上有效量的IRAK4抑制剂(例如，本公开的IRAK4抑制剂，例如，具有以下式I、II(例如，化合物1及以下等等)或III(例如，化合物2及以下等等)化合物)的局部组合物；包含一种或多种溶剂的溶剂系统；和抗氧化剂。
[0016]在一些实施例中，用于本文所描述的方法或组合物中的化合物具有式I：
[0017][0018]其中
[0019]环A是单环杂芳基；
[0020]R1是经任选地取代的单环或二环杂芳基；
[0021]R2是
‑
CONH2、
‑
CONH
‑
R0、
‑
CONH
‑
R
00
‑
OH、苯基、噁二唑基、四唑基等；
[0022]R3是H、杂环烷基(任选地被R0、卤素等取代)等；
[0023]R0是低级烷基；以及
[0024]R
00
是低级亚烷基，
[0025]以游离或药学上可接受的盐形式存在，包括其外消旋体、对映异构体和非对映异构体。
[0026]在一些实施例中，本公开提供了包含根据式II化合物[化合物1]的局部组合物：
[0027][0028]其中：
[0029]R1是经任选地取代的芳族杂环基团或经任选地取代的C6‑
14
芳基基团；
[0030]R2是氢原子或取代基；
[0031]R3和R4独立地是氢原子或取代基，或R3和R4任选地组合形成经任选地取代的环；
[0032]R5和R6独立地是氢原子或取代基，或R5和R6任选地组合形成经任选地取代的环；
[0033]X是CR7R8、NR9、O或S；
[0034]R7和R8独立地是氢原子或取代基，或R7和R8任选地组合形成经任选地取代的环；以及
[0035]R9是氢原子或取代基，
[0036]以游离或药学上可接受的盐形式存在，包括其外消旋体、对映异构体和非对映异构体。
[0037]本公开还提供了如下式II化合物：
[0038]1.1化合物1，其中：
[0039]R1是芳族杂环基团或C6‑
14
芳基基团，其中每一个任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素原子、经任选地取代的C1‑6烷基基团、经任选地取代的C6‑
14
芳基基团、经任选地取代的杂环基团、C3‑
10
环烷基磺酰基基团、C1‑6烷基
‑
羰基基团、芳族杂环基磺酰基基团和卤代硫烷基基团；
[0040]R2是经任选地取代的C1‑6烷基基团、经任选地取代的C3‑
10
环烷基基团或经任选地取代的非芳族杂环基团；
[0041]R3和R4独立地是氢原子或经任选地取代的C1‑6烷基基团；
[0042]R5和R6独立地是(1)氢原子、(2)羟基基团、(3)经任选地取代的C1‑6烷基基团、(4)经任选地取代的C1‑6烷氧基基团、(5)任选地被本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种局部组合物，其包含：药学上有效量的选自以下的化合物：N
‑
(3
‑
(3
‑
(2
‑
羟乙基)
‑2‑
氧代咪唑烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，2
‑
(2
‑
((2,2
‑
二氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(3
‑
(2
‑
羟乙基)
‑2‑
氧代咪唑烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
((3S,4S)
‑4‑
羟基
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
(2
‑
氧代咪唑烷
‑1‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(1
‑
甲基
‑3‑
((3S)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，2
‑
(2
‑
((环丙基甲基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
N
‑
(3
‑
(3
‑
(2
‑
羟乙基)
‑2‑
氧代咪唑烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
(3,3
‑
二甲基
‑4‑
((甲氨基)甲基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
(3,3
‑
二甲基
‑4‑
((甲氨基)甲基)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
(3
‑
异丙基
‑2‑
氧代咪唑烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
(4
‑
((二甲基氨基)甲基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
(3
‑
(2
‑
羟丙基)
‑2‑
氧代咪唑烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
(4
‑
((二甲基氨基)甲基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，N
‑
(3
‑
(4
‑
((环丙基氨基)甲基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(2
‑
((2,2,2
‑
三氟乙基)氨基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1,3
‑
噁唑
‑4‑
甲酰胺，和N
‑
(3
‑
(3,3
‑
二甲基
‑2‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)
‑1‑
(氧杂环丁烷
‑3‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑2‑
(...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰米，
申请(专利权)人：德米拉公司，
类型：发明
国别省市：