由1,3,5-三氯苯制备3,5-二氟苯胺的方法技术

公开了一种通过氟化１，３，５－三氯苯、然后用氨水或无水氨胺化中间体氟化苯而制备３，５－二氟苯胺的方法，该方法以大于８０％的收率得到产物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3,5－三氯苯制备3,5－二氟苯胺的方法
本专利技术涉及一种制备3，5-二氟苯胺和含3，5-二氟苯胺的化合物的方法。更具体地说，本专利技术涉及通过使用1，3，5-三氯苯作为原料、氟化1，3，5-三氯苯以制备1，3，5-三氯苯中间体化合物以及随后胺化该中间体以制备所需的3，5-二氟苯胺而制备3，5-二氟苯胺。化合物3，5-二氟苯胺是合成许多阔叶除草剂以及其他农用化学器和药物产品中的关键中间体。许多合成该化合物的途径已被研究过。然而，许多这类合成是困难的，或者不能提供足够的收率，或者是简单但昂贵的。例如，相对于氨基或硝基官能度而言，难以将两个氟取代基导入3和5位。为此，已尝试了技术上复杂且昂贵的合成方案。然而，不利的收产率和大量的干扰反应副产物使这类合成并不实际可行。在农用化学品领域，成本研究反复表明仅短的合成路径(3步或更少)是经济可行的。例如，在1，3，5-三氯苯中用氟置换氯的合成是已知的。然而，反应时间冗长且收率不可接受地低。R.G.Pews在《氟化学杂志》(J.FluorineChem.)第52卷第307页(1991年)中建议可以使用高压釜和不同的溶剂获得更快反应速率和更高收率。然而，当使用CsF和KHF2作为催化剂在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中进行反应时，收率并不如Pews所报道的那样高。此外，使用NMP引起显著的卤素降低。美国专利5,294,742公开了3，5-二氟苯胺的制备方法，其中2，4，5-三氯硝基苯作为原料并与碱金属氟化物反应。然而，该合成因反应步骤多且所产生的副产物量高(20％2，6-二氟苯胺)而是复杂的。美国专利5,399,767公开了另一种复杂的方法，包括使苄腈与无机酸反应，脱羧形成中间体，并与氢反应以制备3，5-二氟苯胺。鉴于3，5-二氟苯胺的显著商业应用，已有大量研究涉及开发其商业上可接受的、安全的、廉价的和有效的制备方法，这些方法应具有适当高的收率。然而，目前并无已知可以高收率生产3，5-二氟苯胺且很少分离出副产物的方法，该方法同时是安全和廉价的。本专利技术的一个实施方案涉及如下发现3，5-二氟苯胺可以通过如下方法以高收率和高纯度合成在极性溶剂存在下氟化1，3，5-三氯苯以制备中间体1，3，5-三氟苯，然后在氨水或无水氨存在下胺化1，3，5-三氟苯以得到所需的3，5-二氟苯胺。在另一实施方案中，本专利技术涉及一种，3，5-三氯苯两步制备3，5-二氟苯胺的方法。首先使一定量的1，3，5-三氯苯与含氟化合物反应得到1，3，5-三氟苯。然后使1，3，5-三氟苯与氨水和金属氧化物或金属氢氧化物反应得到产物3，5-二氟苯胺。在再一实施方案中，本专利技术涉及一种，3，5-三氯苯两步制备3，5-二氟苯胺的方法。首先使一定量的1，3，5-三氯苯与一定量的含氟化合物反应得到1，3，5-三氟苯。然后使1，3，5-三氟苯在极性溶剂中与一定量的无水氨反应得到3，5-二氟苯胺。附图说明图1为1，3，5-三氟苯与氨水反应的方块流程图，其中直接再循环氨。图2为1，3，5-三氟苯反应的方块流程图，其中再加工或丢弃氨。图3为3，5-二氟苯胺合成的方块流程图，其中使用在溶剂中的无水氨并配合萃取分离。图4为3，5-二氟苯胺合成的方块流程图，其中使用在溶剂中的无水氨，随后蒸馏分离。图5a和5b为3，5-二氟苯胺合成的方块流程图，其中分别进行萃取分离以及3，5-二氟苯胺和溶剂回收。现用所示专利技术的优选实施方案更详细描述本专利技术。但本专利技术可以不同方式实施且不应限于本文所示实施方案；相反，提供这些实施方案以使公开完全彻底并将本专利技术的范围完全公开给本领域熟练技术人员。式(I)的3，5-二氟苯胺化合物可以通过经Halex反应氟化式(II)的1，3，5-三氯苯原料以得到式(III)的中间体化合物1，3，5-三氟苯而得到。 该优选反应方案的第一步如下所示 在称作Halex反应的该第一步中，将原料化合物1，3，5-三氯苯(II)在溶剂中用氟化钾处理。产生少量包括3，5-二氟氯苯(IV)的副产物和大量氯化钾，同时还有所需的中间体化合物1，3，5-三氟苯(III)。优选将极性溶剂用作用于氟化1，3，5-三氯苯的Halex反应的溶剂。优选极性溶剂的实例是二甲基咪唑烷酮(dimethylimidazolidinone，DMI)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚丙基脲(DMPU)、四甲基脲(TMU)，特别优选DMI。该优选反应方案的第二步如下所示 在该第二步中，使1，3，5-三氟苯与氨反应(胺化)得到所需产物3，5-二氟苯胺以及氟化铵。该胺化优选在极性有机溶剂如二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲酰胺、二甘醇、其他聚乙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、环丁砜、二甲基砜、二苯基砜、聚乙二醇醚或N，N′-二甲基咪唑啉酮中进行，特别优选二甘醇。可以使用氨水或无水氨来胺化1，3，5-三氟苯。氨水胺化要求高压高温。所产生的氟化铵在这些条件下极具腐蚀性。这种腐蚀性可以通过添加碱来控制，所述碱如缓冲剂，例如金属氢氧化物和金属氧化物，包括氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化钾、氢氧化镁、氧化镁、氧化钙、氧化钡，特别优选氧化镁和氢氧化镁。氧化镁或氢氧化镁反应使氟化物呈不溶性固体MgF2。这使得该氟化物易于除去。此外，与其他金属氧化物和氢氧化物相比，形成较少的酚类和其他副产物。1，3，5-三氯苯(TCB)原料以可接受的纯度等级市售。在本专利技术两步反应合成的第一步中，TCB优选在高压釜(优选装有分馏柱)中与二甲基咪唑烷酮(DMI)和氟化钾在约275-约325℃、优选约300-约315℃下反应以生产1，3，5-三氟苯，而一氯二氟苯以＜5％副产物重量的杂质产生。中间体1，3，5-三氟苯(TFB)的收率可以通过改变包括反应温度和水含量在内的变量而调节。例如，已确定当将优选的溶剂DMI蒸馏至其体积的约90％时，反应速率增加且收率增加至约为83％。因此，理想的是对所用试剂(包括DMI和KF)脱水。这可通过蒸馏掉约10％溶剂或通过加入溶剂如二甲苯以例如通过共沸蒸馏除去水而进行。用于制备中间体TFB的优选Halex反应可以在过量KF存在下进行。然而，已确定KF的摩尔当量在约3.2-约6.0范围内并不会显著影响形成TFB的反应速率。中间体TFB的收率优选也可以通过在形成TFB时从反应容器中取出TFB以降低副产物的形成而优化。优选的加压蒸馏可以在例如通过向分馏柱施加加热带或使其绝缘而加热该柱时得到改进。尽管本专利技术方法并不依赖于特定的试剂化学计量和设备，但特别优选的是每升DMI溶剂约1.5摩尔1，3，5-三氯苯的比率。氟化钾优选以约330g/kg DMI的常量加入反应容器中。若需要，可以回收和再使用各种反应物。例如，可以通过在Halex反应过程中过滤KCl/KF盐沉淀而回收较昂贵的溶剂如DMI。然后用廉价的低沸点溶剂如MTBE(或二氯甲烷)洗涤沉淀以回收夹带在盐中的DMI。对于Halex反应中的最佳收率，蒸馏再循环的溶剂是可行的。用于本专利技术Halex反应的DMI的替代溶剂包括四甲基脲(TMU)、二甲基砜(DMSO2)和二甲基亚丙基脲(DMPU)。NMP已成功地使用，但要求加入1，3-二硝基苯或类似的自由基清除剂以降低来自氢化脱卤的副产物。在本专利技术合成的第二步中，通过加入氨在有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由１，３，５－三氯苯制备３，５－二氟苯胺的方法，包括如下步骤：ａ）向反应器提供一定量的１，３，５－三氯苯；ｂ）氟化该１，３，５－三氯苯以制备１，３，５－三氟苯中间体化合物；和ｃ）胺化该１，３，５－三氟苯以制备３，５－二氟苯胺 。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：LI切尔尼，FJ梅蒂勒，
申请(专利权)人：巴斯福公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]