一种含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。抑制剂具有式

【技术实现步骤摘要】
一种含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]神经氨酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，可以协助成熟的流感病毒脱离原来的宿主细胞去感染新的细胞，因此神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发的重要靶点之一。目前，美国FDA批准的抗流感病毒的药物仅6个，2个M2质子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚烷乙胺)、3个神经氨酸酶抑制剂(扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦)和1个RNA依赖RNA聚合酶抑制剂(索夫鲁扎)。以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感药物可根据结构分为以下几类：环己烯类、吡喃类、吡咯烷类、苯甲酸衍生物类以及天然产物类等。目前使用最广的抗流感药物是达菲，但是随着药物的广泛使用，流感病毒对达菲的耐药性也随之出现，而且达菲的生产原料极其昂贵，合成工艺复杂。因此，开发出一款结构新型并具有更好抑制效果神经氨酸酶的抑制剂迫在眉睫。
[0003]研究表明，在神经氨酸酶活性位点附近存在两个活性空腔，分別命名为150
‑
空腔和430
‑
空腔。这两个活性空腔与活性位点直接相连且体积较大,从而为神经氨酸酶抑制剂的设计提供了新的研究思路。
[0004]中国专利ZL202110724363.X公开了一种1,3,4
‑
噁二唑类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用，实验表明其具有良好的神经氨酸酶抑制活性，能够用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物，但是还有必要开发更多具有更高活性的抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术中存在的药物的耐药性，合成工艺复杂，原料昂贵等问题，而提供一种结构新颖，具有优良的神经氨酸酶抑制活性的化合物。
[0006]本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0007]一种含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，该抑制剂具有式V或式VI所示的结构：
[0008][0009]其中，R选自如下结构式中的任意一种：
[0010][0011][0012]上述各结构式中表示R基团与酰胺中氨基相连接。
[0013]进一步地，所述的R为进一步地，所述的R为中的任意一种。
[0014]进一步地，所述抑制剂具有如下化学结构式中的一种：
[0015][0016]一种如上所述含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0017](1)将取代苯胺、氯乙酰氯在三乙胺催化下经亲核取代反应得到式II中间体；
[0018](2)取乙酯取代化合物与水合肼在乙醇中经亲核取代得到式III(1)或式III(2)中间体；
[0019](3)取式III(1)或式III(2)中间体与二硫化碳，在氢氧化钾碱性环境下在乙醇中通过环加成反应得到式IV(1)或式IV(2)中间体；
[0020](4)取式II中间体和IV(1)或式IV(2)中间体，无水碳酸钾溶于有机溶剂中，在碘化钾催化作用下，反应后经取代反应得到式V或式VI终产物，即含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，具体如下；
[0021][0022]进一步地，步骤(1)中，采用三乙胺作为催化剂，取代苯胺、氯乙酰氯在有机溶剂二氯甲烷中进行反应，反应体系置于温度为0
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20℃，优选为15℃，反应的时间为8
‑
24h，优选为24h，后处理的过程具体为：反应结束后，依次用1mol/L盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，真空除去溶剂得到式II中间体，所述取代苯胺、氯乙酰氯、三乙胺和有机溶剂的添加量比为(3
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8)mmol:(3
‑
8)mmol:(3
‑
8)mmol:(10
‑
40)ml，优选为5mmol:5mmol:5mmol:30mL。
[0023]进一步地，步骤(2)中，亲核取代的温度为60
‑
85℃，优选80℃。反应时间为16
‑
24h，优选18h。取出反应体系浓缩，冷却，析出式Ⅲ(1)或式Ⅲ(2)中间体。所述乙酯取代化合物、水合肼、乙醇的添加量比为(3
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8)mmol:(6
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16)mmol:(10
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40)ml，优选为5mmol:10mmol:25mL。
[0024]进一步地，步骤(3)中，所述反应体系置于温度为25
‑
100℃，优选为80℃，反应的时间为14
‑
48h，优选为24h。后处理的过程具体为：取出反应体系进行冷却：将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调酸至pH＝2.5
‑
3.5，待固体完全析出，进行过滤操作，用冰水洗涤滤饼，再将滤饼进行常温干燥，最后用乙醇重结晶得到式Ⅳ(1)或式Ⅳ(2)中间体。所述式III(1)或式III(2)中间体与二硫化碳的添加量比为1：2。
[0025]进一步地，步骤(4)中，所述有机溶剂采用丙酮、乙腈或DMF，优选为丙酮。反应体系置于油浴中进行加热，反应的温度为15
‑
25℃，优选为20℃，反应的时间为8
‑
24h，优选为24h。后处理的过程具体为：取出反应体系进行冷却，常压抽滤取母液，旋蒸，拌样，用甲醇重结晶得到式
Ⅴ
或式
Ⅵ
所示的抑制剂。所述式II中间体，式Ⅳ(1)或式Ⅳ(2)中间体、无水碳酸钾、碘化钾和有机溶剂的添加量比为(1
‑
1.5)mmol:(1
‑
1.5)mmol:(1
‑
1.5)mmol:(0.1
‑
1)mmol:(10
‑
20)ml，优选为1.2mmol:1mmol:1mmol:0.1mmol:15ml。
[0026]一种如上所述含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的应用，该抑制剂应用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。
[0027]进一步地，该系列抑制剂对神经氨酸酶的抑制活性低至IC
50
＝0.14μM，比阳性对照OSC的IC
50
值(0.31μM)低，具有优异的神经氨酸酶抑制活性。
[0028]与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
[0029]1.本专利技术中的化合物是在现有1,3,4
‑
噁二唑类神经氨酸酶抑制剂制备技术的基础上进行的进一步研究，结构方面保留了1,3,4
‑
噁二唑环的结构，引入了萘环，喹啉环等芳香稠环基团，此芳香稠环可以很好地占据活性空腔，使得1,3,4
‑
噁二唑环与活性位点更好地结合，并且通过引入带负电荷的取代苯环，延伸进入430
‑
空腔或150
‑
空腔，增强了化合物的抑制活性。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂具有式V或式VI所示的结构：其中，R选自如下结构式中的任意一种：上述各结构是中表示R基团与酰胺中氨基相连接。2.根据权利要求1所述的一种含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述的R为
中的任意一种。3.根据权利要求1或2所述的一种含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述抑制剂具有如下化学结构式中的一种：4.一种如权利要求1
‑
3任一项所述含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)将取代苯胺、氯乙酰氯在三乙胺催化下经亲核取代反应得到式II中间体；(2)取乙酯取代化合物与水合肼在乙醇中经亲核取代得到式III(1)或式III(2)中间体；(3)取式III(1)或式III(2)中间体与二硫化碳，在氢氧化钾碱性环境下在乙醇中通过环加成反应得到式IV(1)或式IV(2)中间体；(4)取式II中间体和IV(1)或式IV(2)中间体，无水碳酸钾溶于有机溶剂中，在碘化钾催化作用下，反应后经取代反应得到式V或式VI终产物，即含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂，具体如下：
5.根据权利要求4所述的一种含芳香稠环的噁二唑乙酰胺类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，亲核取代反应的温度为0
‑
20℃，时间为8
‑
24h，亲核取代反应后通过以下方法进行后处理：反应结束后，依次用盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，真空除去溶剂得到式II中间体。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：程利平，商林林，傅世凯，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：