7-羟基-[1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶的制备方法及检测方法技术

本发明专利技术公开了一种7

【技术实现步骤摘要】
7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法及检测方法


[0001]本专利技术属于药物中间体合成领域，具体涉及7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法及检测方法。

技术介绍

[0002]7‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶，是用于合成药物(例如，ErbB受体抑制剂化合物，参见：CN 112266384 A的实施例1)的中间体，其结构式如下：
[0003][0004]目前，7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的相关报道并不多。CN 112266384A给出了一种可行的制备工艺，具体包括以下三个步骤：
[0005][0006](1)以4
‑
甲氧基
‑
吡啶
‑2‑
基胺(化合物1a)为原料制备化合物1b
[0007]向4
‑
甲氧基
‑
吡啶
‑2‑
基胺(5.0g，40.3mmol)的乙醇(150mL)溶液中加入二甲氧基甲基
‑
二甲基
‑
胺(4.8g，40.3mmol)。然后将混合物在回流下搅拌10小时。浓缩混合物，得到粗产物(7.8g)，其未经纯化直接用于下一步骤。
[0008](2)以化合物1b为原料制备化合物1c
[0009]向化合物1b(7.8g粗品)的甲醇溶液中加入羟胺
‑
O
‑
磺酸(5.42g，47.9mmol)、吡啶(7g，88.5mmol)，将新得到的溶液在回流下搅拌10小时。浓缩溶液，并通过硅胶(CH2Cl2:MeOH，100:1至50:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的产物1c(4.0g，61.5％产率)。
[0010](3)以化合物1c制备化合物1d
[0011]将化合物1c(900mg，6.03mmol)和吡啶
‑
盐酸盐(6g，51.9mmol)在烧瓶中的混合物在160℃下搅拌4小时。将混合物冷却至25℃并用氢氧化钠溶液(1M)中和溶液以将pH调节至5
‑
7。过滤所得混合物，得到呈白色固体状的产物。将滤液用EtOAc(200mL
×
5)萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到呈白色固体状的产物(700mg，85.9％产率)。
[0012]该制备工艺的技术构思是，起始原料4
‑
甲氧基
‑
吡啶
‑2‑
基胺(化合物1a)在吡啶环上只保留一个较为活泼的基团：氨基(
‑
NH2)，并与二甲氧基甲基
‑
二甲基
‑
胺反应生成化合物1b，再在羟胺
‑
O
‑
磺酸、吡啶以及甲醇存在的条件下反应成环生成化合物1c，化合物1c的甲氧基在吡啶
‑
盐酸盐的作用下转变成羟基，最终生成7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶。有鉴于此，对于7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的合成，本专利技术特提出一种不同于上述制备工艺的新方法。

技术实现思路

[0013]针对现有技术存在的问题和/或不足，本专利技术的目的在于提供一种7
‑
羟基
‑
[1,2,
4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法及检测方法。该制备方法，反应条件温和，便于操作和控制，所得产品的收率高、纯度高，能耗小，成本低，适合产业化生产；该检测方法，各色谱峰之间无明显干扰，分离度高，可以实现对目标产品的定性和/或定量检测，准确性强，满足准确度和精密度的相关要求，为目标产品的检测提供了一种行之有效的方法。
[0014]本专利技术提供的7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法，包括以下步骤：
[0015][0016]使用或不使用惰性气体保护，化合物C与脱水缩合剂在醚类溶剂中发生闭环反应，生成7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶。
[0017]进一步的，
[0018]在上述任一技术方案(7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法)中，所述的脱水缩合剂为三氟乙酸酐，和/或，所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
[0019]进一步的，
[0020]在上述任一技术方案(7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法)中，化合物C与脱水缩合剂的摩尔比为1:1～1.5(例如，1:1、1.2、1.3、1.4或1.5)，和/或，化合物C与醚类溶剂的重量比为1:5～20；优选地，化合物C与脱水缩合剂的摩尔比为1:1.05～1.2(例如，1:1.05、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或1.2)，和/或，化合物C与醚类溶剂的重量比为1:8～12(例如，1:8、9、10、11或12)。
[0021]进一步的，
[0022]在上述任一技术方案(7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法)中，所述闭环反应的反应温度为15～60℃(例如，15、20、25、30、35、40、45、50、55或60℃)；优选地，所述闭环反应的反应温度为40～45℃。
[0023]进一步的，
[0024]在上述任一技术方案(7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法)中，所述的闭环反应完成之后还包括后处理步骤：将反应液冷却至室温后加入水，除去反应液中的醚类溶剂，调节反应液的pH值＝6.0～6.5(例如，6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5)，用乙酸乙酯萃取，取有机相，除去溶剂，即得7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶；
[0025]其中，化合物C与水的重量比为1:5～20(例如，1:5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)，和/或，化合物C与乙酸乙酯的重量比为1:50～100(例如，1:50、60、70、80、90或100)；
[0026]优选地本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使用或不使用惰性气体保护，化合物C与脱水缩合剂在醚类溶剂中发生闭环反应，生成7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶。2.根据权利要求1所述的7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述的脱水缩合剂为三氟乙酸酐，和/或，所述的醚类溶剂为四氢呋喃。3.根据权利要求1所述的7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述化合物C与所述脱水缩合剂的摩尔比为1:1～1.5，和/或，所述化合物C与所述醚类溶剂的重量比为1:5～20；优选地，所述化合物C与所述脱水缩合剂的摩尔比为1:1.05～1.2，和/或，所述化合物C与所述醚类溶剂的重量比为1:8～12。4.根据权利要求1～3任意一项所述的7
‑
羟基
‑
[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述闭环反应的反应温度为15～60℃；优选地，所述闭环反应的反应温度为40～45℃。5.根据权利要求1～3任意一项所述的7
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羟基
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[1,2,4]三唑并[1,5
‑
A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述闭环反应完成之后还包括后处理步骤：将反应液冷却至室温后加入水，除去反应液中的醚类溶剂，调节反应液的pH值为6.0～6.5，用乙酸乙酯萃取，取有机相，除去溶剂，即得7
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羟基
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[1,2,4]三唑并[1,5
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A]吡啶；优选地，所述化合物C与所述水的重量比为1:5～20，和/或，所述化合物C与所述乙酸乙酯的重量比为1:50～100；更优选地，所述化合物C与水的重量比为1:10～15，和/或，所述化合物C与所述乙酸乙酯的重量比为1:60～70。6.根据权利要求1～3任意一项所述的7
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羟基
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[1,2,4]三唑并[1,5
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A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述的后处理步骤之后还包括纯化步骤：将得到的7
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羟基
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[1,2,4]三唑并[1,5
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A]吡啶加入到甲醇中，于60～65℃回流20～30min，降温至50～55℃，再加入甲基叔丁基醚，继续降温至15～25℃，析出固体，过滤，干燥，即可；优选地，所述7
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羟基
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[1,2,4]三唑并[1,5
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A]吡啶与所述甲醇的重量比为1:2～15；和/或，所述甲醇与所述甲基叔丁基醚的体积比为1:0.9～1.1；更优选地，所述7
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羟基
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[1,2,4]三唑并[1,5
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A]吡啶与所述甲醇的重量比为1:3～8；和/或，所述甲醇与所述甲基叔丁基醚的体积比为1:0.95～1.05。7.根据权利要求1～3任意一项所述的7
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羟基
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[1,2,4]三唑并[1,5
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A]吡啶的制备方法，其特征在于，所述化合物C是由包括以下步骤的方法制得：
使用或不使用惰性气体保护，2
‑
氨基
‑4‑
羟基吡啶与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲缩醛在醇类溶剂中发生缩合反应，生成的化合物B在除去所述的醇类溶剂之后...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，刘金飞，刘霞，宋于强，李灿，刘希望，邢艳平，徐青景，黄辉，
申请(专利权)人：威智医药有限公司，
类型：发明
国别省市：