一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法，该中间体为(E)

【技术实现步骤摘要】
一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法


[0001]本专利技术属于医药中间体合成
，具体涉及一种用于治疗高血压药物雷米普利关键中间体衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]高血压又被称为动脉高血压，是一种多因素的慢性疾病，其主要临床表现为体循环动脉压升高，血压的升高会在血液循环时给心脏带来负担，同时会引起一系列的并发症例如中风、心肌梗塞、心衰、动脉瘤、慢性肾病。临床上一线抗高血压药物包括二氢吡啶类钙通道阻滞剂、噻嗪类利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂、β受体阻滞剂以及血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)，而ACEI是一类不可替代的产品，雷米普利作为ACEI家族中的优秀代表备受关注。
[0003]雷米普利(Ramipril)，化学名为(S)
‑2‑
[N
‑
(1
‑
乙氧羰基
‑3‑
苯基
‑
丙基)丙氨酰基]‑2‑
氮杂二环[3.3.0]辛烷
‑3‑
羧酸，它是由赛诺菲
‑
安万特(sanofi
‑
aventis)公司研发的一种长效非巯基的ACEI药物，商品名为瑞泰(Triatec)，于二十世纪九十年代初前后在法国和美国分别上市。在临床上常用于治疗中轻度及原发性高血压、肾性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭，并能降低糖尿病并发症的发生率。雷米普利的结构式如下所示：
[0004][0005](Z)
‑4‑
(2
‑
氯环戊
‑1‑
烯基)亚甲基)
‑2‑
苯基恶唑
‑
5(4H)酮是是合成雷米普利的关键中间体，而(E)
‑2‑
((5
‑
氧代
‑2‑
苯基恶唑
‑
4(5H)
‑
亚乙基)甲基)环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基取代基酸酯是合成雷米普利的关键中间体衍生物，其结构式如(Ⅰ)所示：
[0006][0007]目前该中间体的合成方法主要有：
[0008]2007年，Philip A等开发了一种新颖有效的方法，用于在温和条件下快速合成Erlenmeyer吖内酯。该方法首先通过自身浓缩马尿酸合成更稳定的中间体，在中性氧化铝吸附和微波照射下与脂肪族醛反应(<2分钟)。该方法虽然操作简单、反应时间短，但反应使
用氧化铝作为催化剂且需要微波照射(Tetrahedron,2009,65,2935
–
2938.)。
[0009][0010]2017年，Abdulhamid Fadavi等开发了一种简便有效的方法，用于直接从羧酸一锅法合成脂肪族、(杂)芳香族恶唑
‑5‑
酮和4
‑
芳基甲基恶唑酮。该方法具有反应条件温和、收率高、操作简单等优点，但使用了Vilsmeier试剂，安全性低，对环境不友好(Comptes Rendus Chimie,2018,21,9
‑
13.)。
[0011][0012]针对上述合成方法中产率低、环境不友好、安全性差等问题。本专利技术开发出一条原料廉价易得、成本低、环境友好、操作简单的雷米普利关键中间体的合成工艺路线。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的在于提供一种以马尿酸为起始原料制备雷米普利关键中间体(E)
‑2‑
((5
‑
氧代
‑2‑
苯基恶唑
‑
4(5H)
‑
亚乙基)甲基)环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基取代基酸酯的方法，该方法具有工艺简单、操作方便、收率良好、成本低等特点，该方法合成的新化合物是雷米普利关键中间体衍生物，可以进行后续反应转变为雷米普利中间体，达到合成雷米普利的效果。
[0014]所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法，所述关键中间体衍生物为如式(Ⅰ)所示的(E)
‑2‑
((5
‑
氧代
‑2‑
苯基恶唑
‑
4(5H)
‑
亚乙基)甲基)环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基取代基酸酯，以式(Ⅱ)所示的环戊酮与DMF
‑
DMA反应制得中间体2
‑
[(二甲基氨基)亚甲基]‑1‑
环戊酮(Ⅲ)，式(Ⅳ)所示的马尿酸经自身缩合生成中间体2
‑
苯基
‑5‑
恶唑酮(
Ⅴ
)；然后，中间体(Ⅲ)、中间体(
Ⅴ
)再与羧酸在缩合剂存在下进行三组分反应得到，其特征在于具体包括如下步骤：
[0015](1)以式(Ⅱ)所示的环戊酮、DMF
‑
DMA为起始原料，加入到溶剂A中，加热进行反应，反应结束后，冷却、浓缩去除溶剂A，得到中间体如式(Ⅲ)所示的化合物；
[0016](2)将式(Ⅳ)所示的化合物加入溶剂B中，在缩合剂A的作用下，进行自缩合反应，反应结束后，浓缩除去溶剂B，加入无水乙醇重结晶，得到式(
Ⅴ
)所示的化合物；
[0017](3)将式(Ⅲ)所示的化合物、(
Ⅴ
)所示的化合物加入溶剂C中，加入酸A、缩合剂B进行三组分反应，重结晶得到式(I)所示的化合物；
[0018]其反应方程式如下：
[0019][0020]式中，R为C1～C5烷烃、取代芳烃和取代芳杂烃等。
[0021]所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中的DMF
‑
DMA与式(Ⅱ)所示的环戊酮的物质的量比为1.0～3.0:1，优选为1.0～1.5:1；溶剂A为N,N
‑
二甲基甲酰胺、苯或甲苯，优选为N,N
‑
二甲基甲酰胺或甲苯；反应的温度为60～150℃，优选为80～120℃；反应时间为8～20h，优选为10～20h。
[0022]所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法，其特征在于步骤(2)中的缩合剂A与式(Ⅲ)所示的化合物的物质的量比为0.8～3.0:1，优选为1.0～2.5:1；缩合剂A为EDCI、DCC、DIC、TBTU、HOBT或CDI，优选为EDCI或DCC；溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿、1,2
‑
二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯，优选为优选为二氯甲烷或1,2
‑
二氯乙烷；反应的温度为20
‑
25℃；反应时间为0.5
‑
6h，优选为2
‑
4h。
[0023]所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法，其特征在于步骤(3)中的所述酸A与式(
Ⅴ
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法，所述关键中间体衍生物为(E)
‑2‑
((5
‑
氧代
‑2‑
苯基恶唑
‑
4(5H)
‑
亚乙基)甲基)环戊
‑1‑
烯
‑1‑
基取代基酸酯，其结构式如式(Ⅰ)所示，其特征在于所述制备方法为：先以如式(Ⅱ)所示的环戊酮与N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF
‑
DMA)反应制得式(Ⅲ)所示的中间体2
‑
[(二甲基氨基)亚甲基]
‑1‑
环戊酮；再在缩合剂A存在下将式(Ⅳ)所示的马尿酸经自身缩合生成中间体如式(
Ⅴ
)所示的2
‑
苯基
‑5‑
恶唑酮；最后式(Ⅲ)所示的中间体2
‑
[(二甲基氨基)亚甲基]
‑1‑
环戊酮、式(
Ⅴ
)所示的2
‑
苯基
‑5‑
恶唑酮与羧酸在缩合剂B存在下进行三组分反应得到目标产物雷米普利关键中间体衍生物，其特征过程如下所示：式中：R为C1～C5烷烃、取代芳烃和取代芳杂烃。2.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：(1)以式(Ⅱ)所示的环戊酮、DMF
‑
DMA为起始原料，加入溶剂A中，加热进行反应，反应结束后，冷却、浓缩去除溶剂A，得到中间体如式(Ⅲ)所示的2
‑
[(二甲基氨基)亚甲基]
‑1‑
环戊酮；(2)将式(Ⅳ)所示的马尿酸加入溶剂B中，在缩合剂A的作用下，进行自缩合反应，反应结束后，浓缩除去溶剂B，加入无水乙醇重结晶，得到式(
Ⅴ
)所示的2
‑
苯基
‑5‑
恶唑酮；(3)将式(Ⅲ)所示的2
‑
[(二甲基氨基)亚甲基]
‑1‑
环戊酮、式(
Ⅴ
)所示的2
‑
苯基
‑5‑
恶唑酮加入溶剂C中，加入羧酸、缩合剂B进行三组分应，反应结构后浓缩除去溶剂C，加入溶剂D重结晶得到式(I)所示的化合物，即为雷米普利关键中间体衍生物。3.根据权利要求2所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)中的DMF
‑
DMA与式(Ⅱ)所示的环戊酮的物质的量比为1.0<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李坚军，张诺，周章兴，杨伟强，朱兴一，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：