【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】季吲哚糖皮质激素受体拮抗剂
相关申请的交叉引用本申请要求2020年6月22日提交的第63/042,188号美国临时申请的优先权,该申请出于所有目的全部并入本文。专利技术背景在包括人类在内的大多数物种中,生理性糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。在啮齿类动物中,生理性糖皮质激素是皮质醇。糖皮质激素是对ACTH(促肾上腺皮质激素)起反应而分泌的,它显示昼夜节律变化和对应激和食物的反应升高。皮质醇水平在几分钟内就会对许多身体和心理应激产生反应,包括创伤,手术,运动,焦虑和抑郁。皮质醇是一种类固醇,通过与细胞内糖皮质激素受体(GR)结合而发挥作用。在人中,糖皮质激素受体以两种形式存在:一种是由777个氨基酸组成的配体结合型GR
‑
α;另一种是缺少50个羧基末端残基的GR
‑
β同种型。由于这些残基包括配体结合结构域,因此GR
‑
β无法结合天然配体,并且组成型定位在细胞核中。皮质醇的生物学作用,包括那些由皮质醇引起的,可以通过受体调节剂(如激动剂、部分激动剂和拮抗剂)在GR水平上进行调节。几种不同类别的药物能够阻断GR激动剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括通过与GR结合而阻断激动剂有效结合和/或激活GR的能力的组合物。其中一个已知的GR拮抗剂米非司酮已被发现是一种有效的人类抗糖皮质激素剂(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司酮高亲和力地与GR结合,其解离常数(Kd)为10
‑9M(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48:129
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐:其中R1是具有3至8个环成员和1至4个各自为N、O或S的杂原子的杂环烷基,苯基,或具有5至10个环成员和1至5个各自为N、O或S的杂原子的杂芳基,各自独立地被1至5个R
1a
基团取代;每个R
1a
独立地是氢,C1‑6烷基,C1‑6氘代烷基,C1‑6烷氧基,C1‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,卤素,C1‑6卤代烷基,C1‑6卤代烷氧基,
‑
OH,氧代,
‑
CN,
‑
C(O)N(R
1b
)(R
1c
),C3‑
10
环烷基或具有3至8个环成员和1至4个各自为N,O或S的杂原子的杂环烷基;每个R
1b
和R
1c
独立地是氢,C1‑6烷基或具有1
‑
3个杂原子各自独立为N,O或S的杂原子的3
‑
8元杂环烷基;A1,A2,A3和A4各自独立地为=CR2‑
或=N
‑
;每个R2独立地是氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烷氧基烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基或
‑
CN;环J是具有1至3个独立地为N、O或S的杂原子的3至10元杂环烷基,其中至少一个杂原子为N,并且其中环J任选被1至13个R
3a
和R
3b
基团取代;每个R
3a
独立地是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基,C1‑6羟烷基,
‑
C(O)R
3a1
,
‑
C(O)OR
3a1
,
‑
C(O)N(R
3a1
)(R
3a2
),
‑
OH,氧代,C3‑8环烷基,C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基
‑
杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基
‑
C6‑
12
芳基,杂芳基,或C1‑6烷基
‑
杂芳基,其中每个烯基和炔基任选被C6‑
12
芳基或杂芳基取代,其中每个杂环烷基具有3
‑
8个环成员和1
‑
3个独立地为N、O或S的杂原子,并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个独立地为N、O或S的杂原子;R
3a1
和R
3a2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,连接在同一原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合以形成C3‑6环烷基;或者,连接到不同原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合,形成C3‑
10
环烷基或3
‑
10个成员的具有独立地为N、O或S的1
‑
4个杂原子的杂环烷基,各基团被1
‑
4个R
3a3
基团取代;每个R
3a3
独立为氢或C1‑6烷基;每个R
3b
独立地是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,
‑
C(O)R
3b1
,
‑
C(O)OR
3b1
,
‑
C(O)N(R
3b1
)(R
3b2
),C3‑8环烷基,C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基,C2‑6炔基
‑
C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基
‑
杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基
‑
C6‑
12
芳基,C2‑6烯基
‑
C6‑
12
芳基,C2‑6炔基
‑
C6‑
12
芳基,C1‑6烷基
‑
O
‑
C6‑
12
芳基,C1‑6烷氧基烷基
‑
C6‑
12
芳基,
‑
C(O)
‑
C6‑
12
芳基,杂芳基,或C1‑6烷基
‑
杂芳基,其中每个杂环烷基具有3至8个环成员和1至3个独立地为N、O或
S的杂原子,其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个独立地为N、O或S的杂原子,并且其中每个芳基和杂芳基被1至3个R
3b3
基团取代;R
3b1
和R
3b2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,R
3b1
和R
3b2
与它们连接的原子结合,形成3至6元的具有1至2个各自独立为N,O或S的额外杂原子的杂环烷基;每个R
3b3
是氢,C1‑6烷基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,卤素,C1‑6卤代烷基,或C1‑6卤代烷氧基;或者,R
3b
与相邻环原子上的R
3a
以及各自连接的原子结合,形成被0
‑
4个卤素取代的C3‑6环烷基;R4是C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6卤代烷基,
‑
CN,C3‑8环烷基,具有1至3个各自独立为N,O或S的杂原子的3至8元杂环烷基,C6‑
12
芳基或具有1至5个各自独立为N,O或S的杂原子的5至10元杂芳基,其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被1至5个R
4a
基团取代;每个R
4a
是氢,C1‑6烷基,C1‑6氘代烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,卤素,C1‑6卤代烷基,C1‑6卤代烷氧基,
‑
CN,
‑
OH,氧代,
‑
C(O)R
4b
,
‑
C(O)OR
4b
,
‑
C(O)N(R
4b
)(R
4c
),
‑
S(O)2R
4b
,
‑
S(O)2N(R
4b
)(R
4c
),C3‑8环烷基,C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基
‑
杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基
‑
C6‑
12
芳基,
‑
O
‑
c6‑
12
个芳基,杂芳基,C1‑6烷基
‑
杂芳基,其中每个杂环烷基独立地具有3至8个环成员和1至3个各自独立地为N,O或S的杂原子,其中每个杂芳基独立地具有5至8个环成员和1至4个各自独立地为N,O或S的杂原子,并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被C1‑6烷氧基取代;R
4b
和R
4c
分别为氢或C1‑6烷基;L1不存在或为
‑
N(R
5a
)
‑
;L2不存在,或为C1‑6亚烷基,
‑
C(O)
‑
,
‑
C(O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
,C(O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
,
‑
C(O)O
‑
,
‑
C(O)N(R
5b
)
‑
,
‑
S(O)2‑
或
‑
S(O)2N(R
5b
)
‑
;和R
5a
和R
5b
各自独立为氢、C1‑6烷基或C2‑6烷氧基烷基;其中,当L2不存在时,则R
3b
不是氢,并且其中,当A1、A2、A3和A4各自为
‑
CH
‑
,环J为L1为
‑
NH
‑
、L2为
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
或
‑
S(O)2‑
时,则每个R
3a
为H。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中:R1是苯基或吡啶基,各自独立地被1至5个R
1a
基团取代,各自独立地为氢、C1‑6烷氧基、卤素、
‑
OH和
‑
C(O)N(R
1b
)(R
1c
);每个R
1b
和R
1c
独立地是氢,C1‑6烷基或具有1
‑
3个各自独立地为N,O或S的杂原子的3
‑
8元杂环烷基;A1、A2、A3和A4各自独立地为=CR2‑
或=N
‑
;每个R2独立地是氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烷氧基烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基或
‑
CN;环J是具有1至3个各自独立地为N,O或S的杂原子的3至10元杂环烷基,其中至少一个杂
原子为N,并且其中环J任选被1至13个R
3a
和R
3b
基团取代;每个R
3a
是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基,C1‑6羟烷基,
‑
C(O)R
3a1
,
‑
C(O)OR
3a1
,
‑
C(O)N(R
3a1
)(R
3a2
),氧代,C3‑8环烷基,C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基
‑
杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基
‑
C6‑
12
芳基,杂芳基,或C1‑6烷基
‑
杂芳基,其中每个烯基和炔基任选被C6‑
12
芳基或杂芳基取代,其中每个杂环烷基具有3
‑
8个环成员和1
‑
3个各自独立地为N,O或S的杂原子,并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个各自独立地为N,O或S的杂原子;R
3a1
和R
3a2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,连接在同一原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合以形成C3‑6环烷基;或者,连接到不同原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合,形成C3‑
10
环烷基或具有1
‑
4个各自独立为N、O或S的杂原子的3
‑
10元杂环烷基,各基团被1
‑
4个R
3a3
基团取代;每个R
3a3
独立为氢或C1‑6烷基;每个R
3b
独立地是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,
‑
C(O)R
3b1
,
‑
C(O)OR
3b1
,
‑
C(O)N(R
3b1
)(R
3b2
),C3‑8环烷基,C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基
‑
杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基
‑
C6‑
12
芳基,杂芳基,或C1‑6烷基
‑
杂芳基,其中每个杂环烷基具有3至8个环成员和1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子,其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个各自独立地为N、O或S的杂原子,并且其中每个芳基和杂芳基被1至3个R
3b3
基团取代;R
3b1
和R
3b2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,R
3b1
和R
3b2
与它们连接的原子结合,形成具有1至2个独立为N,O或S的额外杂原子的3至6元杂环烷基;每个R
3b3
是氢,C1‑6烷基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,卤素,C1‑6卤代烷基,或C1‑6卤代烷氧基;或者,R
3b
与相邻环原子上的R
3a
以及各自连接的原子结合,形成被0
‑
4个卤素取代的C3‑6环烷基;R4是C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,
‑
CN,C3‑8环烷基,具有1至3个各自独立为N,O或S的杂原子的3至8元杂环烷基,C6‑
12
芳基,或具有1至5个各自独立为N,O或S的杂原子的5
‑
10元杂芳基,其中杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被1
‑
5个R
4a
基团取代;每个R
4a
是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基,C1‑6羟烷基,卤素,C1‑6卤代烷基,C1‑6卤代烷氧基,
‑
CN,氧代,
‑
C(O)R
4b
,
‑
C(O)OR
4b
,
‑
C(O)N(R
4b
)(R
4c
),
‑
S(O)2R
4b
,
‑
S(O)2N(R
4b
)(R
4c
),C3‑8环烷基,C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基
‑
杂环烷基,C6‑
12
芳基或
‑
O
‑
C6‑
12
芳基,其中每个杂环烷基独立地具有3
‑
8个环成员和1
‑
3个各自独立为N,O或S的杂原子,并且其中每个芳基任选地被C1‑6烷氧基取代;每个R
4b
和R
4c
为氢或C1‑6烷基;L1不存在或为
‑
N(R
5a
)
‑
;L2不存在,或为
‑
C(O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
,C(O)
‑
C1‑6亚烷基
‑
O
‑
,
‑
C(O)O
‑
,
‑
C(O)N(R
5b
)
‑
,
‑
S(O)2‑
或
‑
S(O)2N(R
5b
)
‑
;和R
5a
和R
5b
各自独立地为氢、C1‑6烷基或C2‑6烷氧基烷基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是被卤素取代的苯基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是4
‑
氟
‑
苯基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中A1、A2、A3和A4中的每一个为=CR2‑
。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中至少一个R2是C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑6卤代烷氧基或
‑
CN。7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中各R2独立地为氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素或C1‑6卤代烷氧基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R2独立地是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、F、Cl、Br、
‑
OCH2F,
‑
OCHF2,
‑
OCF3或
‑
CN。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中A1、A2和A4分别为=CH
‑
;和A3为=CH
‑
,=C(Me)
‑
,=C(iPr)
‑
,=C(OMe)
‑
,=C(F)
‑
=C(Cl)
‑
或=C(OCHF2)。10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中A1为=CH
‑
或=N
‑
;A2和A4分别为=CH
‑
;A3为=CH
‑
,=C(Me)
‑
,=C(iPr)
‑
,=C(OMe)
‑
,或=C(F)
‑
。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中A1,A2和A4分别为=CH
‑
;和A3为=CH
‑
,=C(Me)
‑
,=C(iPr)
‑
,=C(OMe)
‑
,或=C(F)
‑
。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环J具有以下结构:
和L
3a
和L
3b
分别为
‑
C(R
3a3
)(R
3a3
)
‑
;每个R
3a3
独立地是氢或C1‑6烷基;和下标r和s各自独立为0、1或2,使得r和s的和为2。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R
3a
是氢,C1‑6烷基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,
‑
C(O)OR
3a1
,氧代,C6‑
12
芳基,或C1‑6烷基
‑
C6‑
12
芳基;或者,连接在同一原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合以形成C3‑6环烷基;R
3a1
为氢或C1‑6烷基;R
3b
是氢,C1‑6烷基,C2‑6炔基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,
‑
C(O)OR
3b1
,
‑
C(O)N(R
3b1
)(R
3b2
),C1‑6烷基
‑
C6‑
12
芳基,C1‑6烷基
‑
杂芳基,其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个各自独立地为N、O或S的杂原子,并且其中每个芳基和杂芳基被1至3个R
3b3
基团取代;R
3b1
和R
3b2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,R
3b1
和R
3b2
与它们连接的原子结合,形成具有各自独立为N,O或S的1至2个额外杂原子的3至6元杂环烷基;每个R
3b3
是氢、C1‑6烷基、卤素或C1‑6卤代烷基;和或者,R
3b
与相邻环原子上的R
3a
以及各自连接的原子结合,形成被0
‑
4个卤素取代的C3‑6环烷基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中
每个R
3a
是氢,C1‑6烷基,C2‑3烷氧基烷基,C1‑3羟烷基,
‑
C(O)OR
3a1
,氧代,C6‑
12
芳基,或C1‑2烷基
‑
C6‑
12
芳基;或者,连接在同一原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合以形成C3‑4环烷基;R
3a1
为氢或C1‑3烷基;和R
3b
是氢。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R
3a
是氢、甲基、异丁基、
‑
CH2OMe、
‑
CH2OH、氧代、
‑
C(O)OMe、苯基或苄基;或者,连接到同一原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合以形成C3‑4环烷基;和R
3b
是氢。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R
3a
是氢或甲基;和R
3b
是氢。17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,具有式II:其中X1和X2各自独立地为
‑
CR
3b
‑
或
‑
N
‑
,其中X1和X2中的至少一个为
‑
N
‑
;和下标p和q各自独立为0、1或2,并且其中,当A1、A2、A3和A4各自为
‑
CH
‑
,X1为N,X2为
‑
CH
‑
,下标p和q之和为1,L1为
‑
NH
‑
,L2为
‑
C(O)
‑
,
‑
C(O)O
‑
或
‑
S(O)2‑
时,则每个R
3a
为H。18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有以下结构:
其中X2为
‑
CR
3b
‑
或
‑
N
‑
;以及下标p,q,r,r1,s和s1各自独立为0、1或2,使得r和s的和为2或3,r1和s1的和为2或3,其中,当A1、A2、A3和A4各自为
‑
CH
‑
,X2为
‑
CH
‑
,下标p和q之和为1,L1为
‑
NH
‑
,L2为
‑
C(O)
‑
,
‑
C(O)O
‑
或
‑
S(O)2‑
时,则每个R
3a
为H。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有以下结构:
其中X2为
‑
CR
3b
‑
或
‑
N
‑
;以及下标p、q、r、r1、s和s1各自独立为0、1或2,使得r和s的和为2或3,r1和s1的和为2或3。20.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环J具有以下结构:21.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环J具有以下结构:或者22.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环J具有以下结构:23.根据权利要求1至13、20或22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R
3a
为氢;R
3b
是C1‑6烷基,C2‑6炔基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,
‑
C(O)OR
3b1
,
‑
C(O)N(R
3b1
)(R
3b2
),
C2‑6炔基
‑
C3‑6环烷基,C1‑6烷基
‑
C6‑
12
芳基,C2‑6烯基
‑
C6‑
12
芳基,C2‑6炔基
‑
C6‑
12
芳基,C1‑6烷基
‑
O
‑
C6‑
12
芳基,C1‑6烷氧基烷基
‑
C6‑
12
芳基,
‑
C(O)
‑
C6‑
12
芳基,或C1‑6烷基
‑
杂芳基,其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个各自独立地为N,O或S的杂原子,其中每个芳基和杂芳基被1至3个R
3b3
基团取代;R
3b1
和R
3b2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,R
3b1
和R
3b2
与它们连接的原子结合,形成具有1至2个各自独立为N,O或S的额外杂原子的3至6元杂环烷基;和每个R
3b3
是氢,C1‑6烷基,C1‑6羟烷基,卤素或C1‑6卤代烷基;或者,R
3b
与相邻环原子上的R
3a
以及各自连接的原子结合,形成被1
‑
4个卤素取代的C3‑6环烷基。24.根据权利要求1至13或20至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R
3a
为氢;R
3b
是C1‑3烷基,C2‑3炔基,C2‑3烷氧基烷基,C2‑3炔基
‑
C3‑6环烷基,C1‑3烷基
‑
C6‑
12
芳基,C2‑3烯基
‑
C6‑
12
芳基,C2‑3炔基
‑
C6‑
12
芳基,C1‑3烷基
‑
O
‑
C6‑
12
芳基,C1‑3烷氧基烷基
‑
C6‑
12
芳基,
‑
C(O)
‑
C6‑
12
芳基,或C1‑3烷基
‑
杂芳基,其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至3个各自独立为N、O或S的杂原子,其中每个芳基和杂芳基被1至3个R
3b3
基团取代;和每个R
3b3
是氢,C1‑3烷基,C1‑3羟烷基,卤素或C1‑3卤代烷基;或者,R
3b
与相邻环原子上的R
3a
以及各自连接的原子结合,形成被1
‑
2个卤素取代的C3‑4环烷基。25.根据权利要求1至13或20至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R
3b
是甲基,乙基,
‑
CH2C≡CH,
‑
CH2OMe,
‑
CH2OH,
‑
C(O)OEt,
26.根据权利要求1至13或20至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R
3b
是甲基、27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是C1‑6烷基,
‑
CN,C3‑8环烷基,具有1
‑
3个各自独立为N、O或S的杂原子的3至8元杂环烷基,C6‑
12
芳基,或具有1至5个各自独立为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基,其中杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被1至5个R
4a
基团取代;和每个R
4a
是氢,C1‑6烷基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,C1‑6卤代烷基,C3‑8环烷基,C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基,具有1
‑
3个各自独立为N、O或S的杂原子的3至8元杂环烷基,C6‑
12
芳基或
‑
O
‑
C6‑
12
芳基,其中各芳基任选地被C1‑6烷氧基取代。28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是C1‑4烷基,
‑
CN,C3‑6环烷基,5至6元杂环烷基,具有1个杂原子N或O,C6‑
12
个芳基,或具有1
‑
4个各自独立为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基,其中杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被1至2个R
4a
基团取代;和每个R
4a
是氢,C1‑3烷基,C2‑4烷氧基烷基,C1‑3羟烷基,C1‑3卤代烷基,C3‑6环烷基,C1‑2烷基
‑
C3‑5环烷基,具有1个杂原子N、O或S的4
‑
6元杂环烷基,或C6‑
12
芳基,其中每个芳基任选地被
C1‑3烷氧基取代。29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是甲基,乙基,正丙基,异丙基,叔丁基,
‑
CN,30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是C1‑3烷基,C1‑3卤代烷基,
‑
CN,C3‑6环烷基,有1个杂原子为N或O的4至6元杂环烷基,C6‑
12
芳基,或具有1至4个各自独立为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基,其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被1至2个R
4a
基团取代;和每个R
4a
是氢,C1‑3烷基,C1‑3氘代烷基,C1‑3烷氧基,C2‑3烷氧基烷基,C1‑3羟烷基,卤素,C1‑3卤代烷基,
‑
CN,
‑
OH,氧代,
‑
S(O)2R
4b
,
‑
S(O)2N(R
4b
)(R
4c
),C3‑6环烷基,...
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