季吲哚糖皮质激素受体拮抗剂制造技术

技术编号:37583275 阅读:22 留言:0更新日期:2023-05-15 07:57
本发明专利技术提供了式I或II的化合物。式I或II化合物可用于药物制剂,并可用于调节糖皮质激素受体。受体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】季吲哚糖皮质激素受体拮抗剂
相关申请的交叉引用本申请要求2020年6月22日提交的第63/042,188号美国临时申请的优先权,该申请出于所有目的全部并入本文。专利技术背景在包括人类在内的大多数物种中,生理性糖皮质激素是皮质醇(氢化可的松)。在啮齿类动物中,生理性糖皮质激素是皮质醇。糖皮质激素是对ACTH(促肾上腺皮质激素)起反应而分泌的,它显示昼夜节律变化和对应激和食物的反应升高。皮质醇水平在几分钟内就会对许多身体和心理应激产生反应,包括创伤,手术,运动,焦虑和抑郁。皮质醇是一种类固醇,通过与细胞内糖皮质激素受体(GR)结合而发挥作用。在人中,糖皮质激素受体以两种形式存在:一种是由777个氨基酸组成的配体结合型GR

α;另一种是缺少50个羧基末端残基的GR

β同种型。由于这些残基包括配体结合结构域,因此GR

β无法结合天然配体,并且组成型定位在细胞核中。皮质醇的生物学作用,包括那些由皮质醇引起的,可以通过受体调节剂(如激动剂、部分激动剂和拮抗剂)在GR水平上进行调节。几种不同类别的药物能够阻断GR激动剂结合的生理作用。这些拮抗剂包括通过与GR结合而阻断激动剂有效结合和/或激活GR的能力的组合物。其中一个已知的GR拮抗剂米非司酮已被发现是一种有效的人类抗糖皮质激素剂(Bertagna(1984)J.Clin.Endocrinol.Metab.59:25)。米非司酮高亲和力地与GR结合,其解离常数(Kd)为10
‑9M(Cadepond(1997)Annu.Rev.Med.48:129)。皮质醇(和皮质酮)也与盐皮质激素受体MR结合。皮质醇对MR的亲和力高于对GR的亲和力,在正常的生理条件下,MR通常被认为是被完全占据的。在应激条件下,皮质醇浓度增加,GR被占据。MR还与醛固酮结合,醛固酮和皮质醇对MR的亲和力相似。然而,糖皮质激素的循环水平约为盐皮质激素的100倍。盐皮质激素靶组织中存在一种酶(11

羟类固醇脱氢酶1),以防止糖皮质激素的过度刺激。当给予有需要的受试者时,类固醇可既提供预期的治疗效果,又有负副作用。本领域所需要的是用于选择性调节GR的新组合物和方法。本专利技术出乎意料地满足了这些和其他需求。专利技术概述在一个实施方案中,本专利技术提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐:式中R1是具有3至8个环成员和1至4个各自为N、O或S的杂原子的杂环烷基,苯基,或具
有5至10个环成员和1至5个各自为N、O或S的杂原子的杂芳基,各基团独立地被1至5个R
1a
基团取代;每个R
1a
独立地是氢,C1‑6烷基,C1‑6氘代烷基,C1‑6烷氧基,C1‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,卤素,C1‑6卤代烷基,C1‑6卤代烷氧基,

OH,氧代,

CN,

C(O)N(R
1b
)(R
1c
),C3‑
10
环烷基或具有3至8个环成员和1至4个各自为N,O或S的杂原子的杂环烷基;每个R
1b
和R
1c
独立地是氢,C1‑6烷基或具有1

3个各自独立为N,O或S的杂原子的3

8元杂环烷基;A1、A2、A3和A4各自独立地为=CR2‑
或=N

;每个R2独立地是氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烷氧基烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基或

CN;环J是具有1至3个独立地为N、O或S的杂原子的3至10元杂环烷基,其中至少一个杂原子为N,并且其中环J任选被1至13个R
3a
和R
3b
基团取代;每个R
3a
独立地是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基,C1‑6羟烷基,

C(O)R
3a1


C(O)OR
3a1


C(O)N(R
3a1
)(R
3a2
),

OH,氧代,C3‑8环烷基,C1‑6烷基

C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基

杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基

C6‑
12
芳基,杂芳基,或C1‑6烷基

杂芳基,其中每个烯基和炔基任选被C6‑
12
芳基或杂芳基取代,其中每个杂环烷基具有3至8个环成员和1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子,并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个各自独立地为N、O或S的杂原子;R
3a1
和R
3a2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,连接在同一原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合以形成C3‑6环烷基;或者,连接到不同原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合,形成C3

10环烷基或3

10个成员的具有各自独立为N、O或S的1

4个杂原子的杂环烷基,各基团被1

4个R
3a3
基团取代;每个R
3a3
独立为氢或C1‑6烷基;每个R
3b
独立地是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,

C(O)R
3b1


C(O)OR
3b1


C(O)N(R
3b1
)(R
3b2
),C3‑8环烷基,C1‑6烷基

C3‑8环烷基,C2‑6炔基

C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基

杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基

C6‑
12
芳基,C2‑6烯基

C6‑
12
芳基,C2‑6炔基

C6‑
12
芳基,C1‑6烷基

O

C6‑
12
芳基,C1‑6烷氧基烷基

C6‑
12
芳基,

C(O)

C6‑
12
芳基,杂芳基,或C1‑6烷基

杂芳基,其中每个杂环烷基具有3至8个环成员和1至3个独立地为N、O或S的杂原子,其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个独立地为N、O或S的杂原子,,并且其中每个芳基和杂芳基被1至3个R
3b3
基团取代;R
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I的化合物或其药学上可接受的盐:其中R1是具有3至8个环成员和1至4个各自为N、O或S的杂原子的杂环烷基,苯基,或具有5至10个环成员和1至5个各自为N、O或S的杂原子的杂芳基,各自独立地被1至5个R
1a
基团取代;每个R
1a
独立地是氢,C1‑6烷基,C1‑6氘代烷基,C1‑6烷氧基,C1‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,卤素,C1‑6卤代烷基,C1‑6卤代烷氧基,

OH,氧代,

CN,

C(O)N(R
1b
)(R
1c
),C3‑
10
环烷基或具有3至8个环成员和1至4个各自为N,O或S的杂原子的杂环烷基;每个R
1b
和R
1c
独立地是氢,C1‑6烷基或具有1

3个杂原子各自独立为N,O或S的杂原子的3

8元杂环烷基;A1,A2,A3和A4各自独立地为=CR2‑
或=N

;每个R2独立地是氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烷氧基烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基或

CN;环J是具有1至3个独立地为N、O或S的杂原子的3至10元杂环烷基,其中至少一个杂原子为N,并且其中环J任选被1至13个R
3a
和R
3b
基团取代;每个R
3a
独立地是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基,C1‑6羟烷基,

C(O)R
3a1


C(O)OR
3a1


C(O)N(R
3a1
)(R
3a2
),

OH,氧代,C3‑8环烷基,C1‑6烷基

C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基

杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基

C6‑
12
芳基,杂芳基,或C1‑6烷基

杂芳基,其中每个烯基和炔基任选被C6‑
12
芳基或杂芳基取代,其中每个杂环烷基具有3

8个环成员和1

3个独立地为N、O或S的杂原子,并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个独立地为N、O或S的杂原子;R
3a1
和R
3a2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,连接在同一原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合以形成C3‑6环烷基;或者,连接到不同原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合,形成C3‑
10
环烷基或3

10个成员的具有独立地为N、O或S的1

4个杂原子的杂环烷基,各基团被1

4个R
3a3
基团取代;每个R
3a3
独立为氢或C1‑6烷基;每个R
3b
独立地是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,

C(O)R
3b1


C(O)OR
3b1


C(O)N(R
3b1
)(R
3b2
),C3‑8环烷基,C1‑6烷基

C3‑8环烷基,C2‑6炔基

C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基

杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基

C6‑
12
芳基,C2‑6烯基

C6‑
12
芳基,C2‑6炔基

C6‑
12
芳基,C1‑6烷基

O

C6‑
12
芳基,C1‑6烷氧基烷基

C6‑
12
芳基,

C(O)

C6‑
12
芳基,杂芳基,或C1‑6烷基

杂芳基,其中每个杂环烷基具有3至8个环成员和1至3个独立地为N、O或
S的杂原子,其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个独立地为N、O或S的杂原子,并且其中每个芳基和杂芳基被1至3个R
3b3
基团取代;R
3b1
和R
3b2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,R
3b1
和R
3b2
与它们连接的原子结合,形成3至6元的具有1至2个各自独立为N,O或S的额外杂原子的杂环烷基;每个R
3b3
是氢,C1‑6烷基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,卤素,C1‑6卤代烷基,或C1‑6卤代烷氧基;或者,R
3b
与相邻环原子上的R
3a
以及各自连接的原子结合,形成被0

4个卤素取代的C3‑6环烷基;R4是C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6卤代烷基,

CN,C3‑8环烷基,具有1至3个各自独立为N,O或S的杂原子的3至8元杂环烷基,C6‑
12
芳基或具有1至5个各自独立为N,O或S的杂原子的5至10元杂芳基,其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被1至5个R
4a
基团取代;每个R
4a
是氢,C1‑6烷基,C1‑6氘代烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,卤素,C1‑6卤代烷基,C1‑6卤代烷氧基,

CN,

OH,氧代,

C(O)R
4b


C(O)OR
4b


C(O)N(R
4b
)(R
4c
),

S(O)2R
4b


S(O)2N(R
4b
)(R
4c
),C3‑8环烷基,C1‑6烷基

C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基

杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基

C6‑
12
芳基,

O

c6‑
12
个芳基,杂芳基,C1‑6烷基

杂芳基,其中每个杂环烷基独立地具有3至8个环成员和1至3个各自独立地为N,O或S的杂原子,其中每个杂芳基独立地具有5至8个环成员和1至4个各自独立地为N,O或S的杂原子,并且其中每个环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被C1‑6烷氧基取代;R
4b
和R
4c
分别为氢或C1‑6烷基;L1不存在或为

N(R
5a
)

;L2不存在,或为C1‑6亚烷基,

C(O)



C(O)

C1‑6亚烷基

,C(O)

C1‑6亚烷基

O



C(O)O



C(O)N(R
5b
)



S(O)2‑


S(O)2N(R
5b
)

;和R
5a
和R
5b
各自独立为氢、C1‑6烷基或C2‑6烷氧基烷基;其中,当L2不存在时,则R
3b
不是氢,并且其中,当A1、A2、A3和A4各自为

CH

,环J为L1为

NH

、L2为

C(O)



C(O)O



S(O)2‑
时,则每个R
3a
为H。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中:R1是苯基或吡啶基,各自独立地被1至5个R
1a
基团取代,各自独立地为氢、C1‑6烷氧基、卤素、

OH和

C(O)N(R
1b
)(R
1c
);每个R
1b
和R
1c
独立地是氢,C1‑6烷基或具有1

3个各自独立地为N,O或S的杂原子的3

8元杂环烷基;A1、A2、A3和A4各自独立地为=CR2‑
或=N

;每个R2独立地是氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6烷氧基烷基、卤素、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基或

CN;环J是具有1至3个各自独立地为N,O或S的杂原子的3至10元杂环烷基,其中至少一个杂
原子为N,并且其中环J任选被1至13个R
3a
和R
3b
基团取代;每个R
3a
是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基,C1‑6羟烷基,

C(O)R
3a1


C(O)OR
3a1


C(O)N(R
3a1
)(R
3a2
),氧代,C3‑8环烷基,C1‑6烷基

C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基

杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基

C6‑
12
芳基,杂芳基,或C1‑6烷基

杂芳基,其中每个烯基和炔基任选被C6‑
12
芳基或杂芳基取代,其中每个杂环烷基具有3

8个环成员和1

3个各自独立地为N,O或S的杂原子,并且其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个各自独立地为N,O或S的杂原子;R
3a1
和R
3a2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,连接在同一原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合以形成C3‑6环烷基;或者,连接到不同原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合,形成C3‑
10
环烷基或具有1

4个各自独立为N、O或S的杂原子的3

10元杂环烷基,各基团被1

4个R
3a3
基团取代;每个R
3a3
独立为氢或C1‑6烷基;每个R
3b
独立地是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,

C(O)R
3b1


C(O)OR
3b1


C(O)N(R
3b1
)(R
3b2
),C3‑8环烷基,C1‑6烷基

C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基

杂环烷基,C6‑
12
芳基,C1‑6烷基

C6‑
12
芳基,杂芳基,或C1‑6烷基

杂芳基,其中每个杂环烷基具有3至8个环成员和1至3个各自独立地为N、O或S的杂原子,其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个各自独立地为N、O或S的杂原子,并且其中每个芳基和杂芳基被1至3个R
3b3
基团取代;R
3b1
和R
3b2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,R
3b1
和R
3b2
与它们连接的原子结合,形成具有1至2个独立为N,O或S的额外杂原子的3至6元杂环烷基;每个R
3b3
是氢,C1‑6烷基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,卤素,C1‑6卤代烷基,或C1‑6卤代烷氧基;或者,R
3b
与相邻环原子上的R
3a
以及各自连接的原子结合,形成被0

4个卤素取代的C3‑6环烷基;R4是C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,

CN,C3‑8环烷基,具有1至3个各自独立为N,O或S的杂原子的3至8元杂环烷基,C6‑
12
芳基,或具有1至5个各自独立为N,O或S的杂原子的5

10元杂芳基,其中杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被1

5个R
4a
基团取代;每个R
4a
是氢,C1‑6烷基,C2‑6烯基,C2‑6炔基,C1‑6烷氧基,C2‑6烷氧基,C1‑6羟烷基,卤素,C1‑6卤代烷基,C1‑6卤代烷氧基,

CN,氧代,

C(O)R
4b


C(O)OR
4b


C(O)N(R
4b
)(R
4c
),

S(O)2R
4b


S(O)2N(R
4b
)(R
4c
),C3‑8环烷基,C1‑6烷基

C3‑8环烷基,杂环烷基,C1‑6烷基

杂环烷基,C6‑
12
芳基或

O

C6‑
12
芳基,其中每个杂环烷基独立地具有3

8个环成员和1

3个各自独立为N,O或S的杂原子,并且其中每个芳基任选地被C1‑6烷氧基取代;每个R
4b
和R
4c
为氢或C1‑6烷基;L1不存在或为

N(R
5a
)

;L2不存在,或为

C(O)

C1‑6亚烷基

,C(O)

C1‑6亚烷基

O



C(O)O



C(O)N(R
5b
)



S(O)2‑


S(O)2N(R
5b
)

;和R
5a
和R
5b
各自独立地为氢、C1‑6烷基或C2‑6烷氧基烷基。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是被卤素取代的苯基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1是4



苯基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中A1、A2、A3和A4中的每一个为=CR2‑
。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中至少一个R2是C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、C1‑6卤代烷氧基或

CN。7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中各R2独立地为氢、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素或C1‑6卤代烷氧基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R2独立地是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、F、Cl、Br、

OCH2F,

OCHF2,

OCF3或

CN。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中A1、A2和A4分别为=CH

;和A3为=CH

,=C(Me)

,=C(iPr)

,=C(OMe)

,=C(F)

=C(Cl)

或=C(OCHF2)。10.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中A1为=CH

或=N

;A2和A4分别为=CH

;A3为=CH

,=C(Me)

,=C(iPr)

,=C(OMe)

,或=C(F)

。11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中A1,A2和A4分别为=CH

;和A3为=CH

,=C(Me)

,=C(iPr)

,=C(OMe)

,或=C(F)

。12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环J具有以下结构:
和L
3a
和L
3b
分别为

C(R
3a3
)(R
3a3
)

;每个R
3a3
独立地是氢或C1‑6烷基;和下标r和s各自独立为0、1或2,使得r和s的和为2。13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R
3a
是氢,C1‑6烷基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,

C(O)OR
3a1
,氧代,C6‑
12
芳基,或C1‑6烷基

C6‑
12
芳基;或者,连接在同一原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合以形成C3‑6环烷基;R
3a1
为氢或C1‑6烷基;R
3b
是氢,C1‑6烷基,C2‑6炔基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,

C(O)OR
3b1


C(O)N(R
3b1
)(R
3b2
),C1‑6烷基

C6‑
12
芳基,C1‑6烷基

杂芳基,其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个各自独立地为N、O或S的杂原子,并且其中每个芳基和杂芳基被1至3个R
3b3
基团取代;R
3b1
和R
3b2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,R
3b1
和R
3b2
与它们连接的原子结合,形成具有各自独立为N,O或S的1至2个额外杂原子的3至6元杂环烷基;每个R
3b3
是氢、C1‑6烷基、卤素或C1‑6卤代烷基;和或者,R
3b
与相邻环原子上的R
3a
以及各自连接的原子结合,形成被0

4个卤素取代的C3‑6环烷基。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中
每个R
3a
是氢,C1‑6烷基,C2‑3烷氧基烷基,C1‑3羟烷基,

C(O)OR
3a1
,氧代,C6‑
12
芳基,或C1‑2烷基

C6‑
12
芳基;或者,连接在同一原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合以形成C3‑4环烷基;R
3a1
为氢或C1‑3烷基;和R
3b
是氢。15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R
3a
是氢、甲基、异丁基、

CH2OMe、

CH2OH、氧代、

C(O)OMe、苯基或苄基;或者,连接到同一原子上的两个R
3a
基团可以与它们所连接的原子结合以形成C3‑4环烷基;和R
3b
是氢。16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R
3a
是氢或甲基;和R
3b
是氢。17.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,具有式II:其中X1和X2各自独立地为

CR
3b



N

,其中X1和X2中的至少一个为

N

;和下标p和q各自独立为0、1或2,并且其中,当A1、A2、A3和A4各自为

CH

,X1为N,X2为

CH

,下标p和q之和为1,L1为

NH

,L2为

C(O)



C(O)O



S(O)2‑
时,则每个R
3a
为H。18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有以下结构:
其中X2为

CR
3b



N

;以及下标p,q,r,r1,s和s1各自独立为0、1或2,使得r和s的和为2或3,r1和s1的和为2或3,其中,当A1、A2、A3和A4各自为

CH

,X2为

CH

,下标p和q之和为1,L1为

NH

,L2为

C(O)



C(O)O



S(O)2‑
时,则每个R
3a
为H。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有以下结构:
其中X2为

CR
3b



N

;以及下标p、q、r、r1、s和s1各自独立为0、1或2,使得r和s的和为2或3,r1和s1的和为2或3。20.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环J具有以下结构:21.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环J具有以下结构:或者22.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环J具有以下结构:23.根据权利要求1至13、20或22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R
3a
为氢;R
3b
是C1‑6烷基,C2‑6炔基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,

C(O)OR
3b1


C(O)N(R
3b1
)(R
3b2
),
C2‑6炔基

C3‑6环烷基,C1‑6烷基

C6‑
12
芳基,C2‑6烯基

C6‑
12
芳基,C2‑6炔基

C6‑
12
芳基,C1‑6烷基

O

C6‑
12
芳基,C1‑6烷氧基烷基

C6‑
12
芳基,

C(O)

C6‑
12
芳基,或C1‑6烷基

杂芳基,其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至5个各自独立地为N,O或S的杂原子,其中每个芳基和杂芳基被1至3个R
3b3
基团取代;R
3b1
和R
3b2
各自独立为氢或C1‑6烷基;或者,R
3b1
和R
3b2
与它们连接的原子结合,形成具有1至2个各自独立为N,O或S的额外杂原子的3至6元杂环烷基;和每个R
3b3
是氢,C1‑6烷基,C1‑6羟烷基,卤素或C1‑6卤代烷基;或者,R
3b
与相邻环原子上的R
3a
以及各自连接的原子结合,形成被1

4个卤素取代的C3‑6环烷基。24.根据权利要求1至13或20至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个R
3a
为氢;R
3b
是C1‑3烷基,C2‑3炔基,C2‑3烷氧基烷基,C2‑3炔基

C3‑6环烷基,C1‑3烷基

C6‑
12
芳基,C2‑3烯基

C6‑
12
芳基,C2‑3炔基

C6‑
12
芳基,C1‑3烷基

O

C6‑
12
芳基,C1‑3烷氧基烷基

C6‑
12
芳基,

C(O)

C6‑
12
芳基,或C1‑3烷基

杂芳基,其中每个杂芳基具有5至10个环成员和1至3个各自独立为N、O或S的杂原子,其中每个芳基和杂芳基被1至3个R
3b3
基团取代;和每个R
3b3
是氢,C1‑3烷基,C1‑3羟烷基,卤素或C1‑3卤代烷基;或者,R
3b
与相邻环原子上的R
3a
以及各自连接的原子结合,形成被1

2个卤素取代的C3‑4环烷基。25.根据权利要求1至13或20至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R
3b
是甲基,乙基,

CH2C≡CH,

CH2OMe,

CH2OH,

C(O)OEt,
26.根据权利要求1至13或20至25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R
3b
是甲基、27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是C1‑6烷基,

CN,C3‑8环烷基,具有1

3个各自独立为N、O或S的杂原子的3至8元杂环烷基,C6‑
12
芳基,或具有1至5个各自独立为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基,其中杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被1至5个R
4a
基团取代;和每个R
4a
是氢,C1‑6烷基,C2‑6烷氧基烷基,C1‑6羟烷基,C1‑6卤代烷基,C3‑8环烷基,C1‑6烷基

C3‑8环烷基,具有1

3个各自独立为N、O或S的杂原子的3至8元杂环烷基,C6‑
12
芳基或

O

C6‑
12
芳基,其中各芳基任选地被C1‑6烷氧基取代。28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是C1‑4烷基,

CN,C3‑6环烷基,5至6元杂环烷基,具有1个杂原子N或O,C6‑
12
个芳基,或具有1

4个各自独立为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基,其中杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被1至2个R
4a
基团取代;和每个R
4a
是氢,C1‑3烷基,C2‑4烷氧基烷基,C1‑3羟烷基,C1‑3卤代烷基,C3‑6环烷基,C1‑2烷基

C3‑5环烷基,具有1个杂原子N、O或S的4

6元杂环烷基,或C6‑
12
芳基,其中每个芳基任选地被
C1‑3烷氧基取代。29.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是甲基,乙基,正丙基,异丙基,叔丁基,

CN,30.根据权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R4是C1‑3烷基,C1‑3卤代烷基,

CN,C3‑6环烷基,有1个杂原子为N或O的4至6元杂环烷基,C6‑
12
芳基,或具有1至4个各自独立为N、O或S的杂原子的5至10元杂芳基,其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被1至2个R
4a
基团取代;和每个R
4a
是氢,C1‑3烷基,C1‑3氘代烷基,C1‑3烷氧基,C2‑3烷氧基烷基,C1‑3羟烷基,卤素,C1‑3卤代烷基,

CN,

OH,氧代,

S(O)2R
4b


S(O)2N(R
4b
)(R
4c
),C3‑6环烷基,...

【专利技术属性】
技术研发人员:H
申请(专利权)人:科赛普特治疗公司
类型:发明
国别省市:

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