作为NMT抑制剂的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供具有N

【技术实现步骤摘要】
作为NMT抑制剂的化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及作为NMT抑制剂的化合物以及所述化合物或药物组合物在制备药物中的用途。

技术介绍

[0002]在真核细胞中，蛋白的N
‑
肉豆蔻酰化是一种共翻译和翻译后修饰，由N
‑
肉豆蔻酰基转移酶(NMT)催化。高等生物如人类有两种NMT蛋白(NMT1和NMT2)，均在多数组织中表达。NMT的典型底物包括酪氨酸激酶pp60c
‑
src和pp60c
‑
yes，BID，而其潜在的底物广泛，目前发现100多种可肉豆蔻酰化的蛋白，分布在细胞不同位置，具有不同生物学功能，主要参与二级信号转导、囊泡转运、病毒成熟和肿瘤形成(肿瘤细胞中过表达)等重要生物学过程。NMT可参与很多疾病的发生与发展，如癌症、癫痫、阿尔兹海默病、Noonan样综合征及病毒和细菌感染等。
[0003]鼻病毒(RV)是引起普通感冒的主要病原体，也是哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化等疾病的诱因，但是目前还没有针对性的治疗方法。Ed Tate等人发现鼻病毒在侵染宿主后，宿主的核糖体会将其RNA基因组翻译成多聚蛋白，在翻译的同时，宿主的N
‑
肉豆蔻酰化转移酶NMT在蛋白的N端生成豆蔻酰化修饰从而形成衣壳蛋白前驱体。随后，鼻病毒的蛋白酶将多聚蛋白切割成VP0、VP3和VP1三部分，进而组装成原体(protomer)，5个原体组装形成五聚体复合物(pentamer)，最后12个pentamer和RNA基因组一起组装成具有侵染能力的病毒。之前的突变实验证明VP0上的豆蔻酰化修饰对于病毒衣壳蛋白的组装十分关键，故抑制NMT可阻止鼻病毒的侵染和自我复制。由于这种病毒机制具有共通性，因此可抑制鼻病毒、脊髓灰质炎病毒、口蹄疫病毒、甲型肝炎病毒在内的多种小核糖核酸科家族病毒成员。
[0004]根据公开资料显示，IMP INNOVATIONS LTD已针对NMT抑制剂申请相关专利技术专利(WO2017001812)，主要用于鼻病毒和HIV感染、疟疾等疾病。除此之外，STEPHEN、ADIR、SEARLE&CO等公司也针对NMT抑制剂及其用途获得相关专利批准(WO2010026365；US5266576；US5942600)。近年来，VASTCON INC、SHRIVASTAV ANURAAG等公司也针对NMT在肿瘤方面的用途申请相关专利(WO2017190241；WO2014082178)。基于这些研究和发现，表明抑制NMT可以在多种小核糖核酸科病毒和肿瘤治疗中提供益处。
[0005]尽管目前已公开了一些NMT抑制剂小分子，但仍需要开发新的具有更好药效、药代结果的化合物，经过不断探索，本专利技术设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物呈现出优异的效果和作用。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种作为N
‑
肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的化合物或其可药用的盐，该化合物可用于制备治疗或预防感染性疾病或过度增殖性疾病的药物，所述疾病包括原生动物感染，如疟疾和利什曼病，病毒感染，如人鼻病毒和HIV，过度增殖性病症，如淋巴瘤(具体如B细胞淋巴瘤)、白血病、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌和结直肠
癌。
[0007]具体来说，本专利技术提供一种式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
[0008][0009]其中，
[0010]W选自
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；
[0011]Y1选自
‑
(CH2)
r
‑
，其中r选自1，2，3，4或5；
[0012]Y2不存在或为其中q选自1，2，3或4；
[0013]R1独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
OR5、
‑
NR5R6、
‑
NO2、
‑
N3、C1‑6烷基、
‑
COOR5或
‑
CONR5R6，R5和R6各自独立地选自H、C1‑6烷基；
[0014]n是0，1，2或3；
[0015]A是杂芳基；
[0016]R4独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
SR7、
‑
(CH2)
m
C(O)R7、
‑
(CH2)
m
NR7R8、
‑
(CH2)
m
S(O)R7、
‑
(CH2)
m
S(O)2R7、
‑
(CH2)
m
OC(O)R7、
‑
(CH2)
m
C(O)OR7、
‑
(CH2)
m
OS(O)2R7、
‑
(CH2)
m
S(O)2OR7、
‑
(CH2)
m
C(O)NR7R8、
‑
(CH2)
m
S(O)2NR7R8、
‑
(CH2)
m
NR7C(O)R8、
‑
(CH2)
m
NR7S(O)2R8、
‑
(CH2)
m
NHC(＝NH)NR7R8、
‑
(CH2)
m
NHC(O)NR7R8、未取代或s个R9取代的C1‑6烷基、未取代或s个R9取代的C1‑6烷氧基、
[0017]m＝0，1，2，3，4；
[0018]s＝0，1，2，3，4，5或6；
[0019]R7和R8各自独立地选自
‑
H、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
COOH、未取代或s个R9取代的C1‑6烷基、未取代或s个R9取代的C1‑6烷氧基、未取代或s个R
10
取代的芳基、未取代或s个R
10
取代的杂芳基、未取代或s个R
10
取代的碳环基、未取代或s个R
10
取代的杂环基；
[0020]或R7和R8与其相连的氮原子共同构成任选地具有0
‑
3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3
‑
至10
‑
元环；
[0021]每个R9各自独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中，X选自
‑
(CH2)
r
‑
，其中r选自1，2，3，4或5；Y不存在或为其中q选自1，2，3或4；R1独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CN、
‑
OR5、
‑
NR5R6、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
COOR5或
‑
CONR5R6，R5和R6各自独立地选自H、C1‑6烷基；n是0，1，2或3；A是杂芳基；R4独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
SR7、
‑
(CH2)
m
C(O)R7、
‑
(CH2)
m
NR7R8、
‑
(CH2)
m
S(O)R7、
‑
(CH2)
m
S(O)2R7、
‑
(CH2)
m
OC(O)R7、
‑
(CH2)
m
C(O)OR7、
‑
(CH2)
m
OS(O)2R7、
‑
(CH2)
m
S(O)2OR7、
‑
(CH2)
m
C(O)NR7R8、
‑
(CH2)
m
S(O)2NR7R8、
‑
(CH2)
m
NR7C(O)R8、
‑
(CH2)
m
NR7S(O)2R8、
‑
(CH2)
m
NHC(＝NH)NR7R8、
‑
(CH2)
m
NHC(O)NR7R8、未取代或s个R9取代的C1‑6烷基、未取代或s个R9取代的C1‑6烷氧基；m＝0，1，2，3，4；s＝0，1，2，3，4，5或6；R7和R8各自独立地选自
‑
H、
‑
NH2、
‑
OH、未取代或s个R9取代的C1‑6烷基、未取代或s个R9取代的C1‑6烷氧基、未取代或s个R
10
取代的芳基、未取代或s个R
10
取代的杂芳基、未取代或s个R
10
取代的碳环基、未取代或s个R
10
取代的杂环基；或R7和R8与其相连的氮原子共同构成任选地具有0
‑
3个额外的各自独立地选自N、O或S的杂原子的3
‑
至10
‑
元环；每个R9各自独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
N3、SH、NH2、
‑
C≡CH或C1‑6烷氧基；每个R
10
各自独立地选自
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
OH、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
N3、SH、NH2、
‑
C≡CH、未取代或s个R9取代的C1‑6烷基、未取代或s个R9取代的C1‑6烷氧基；p是0，1，2，3或4；W选自C、N或O；当W为O时，R3为不存在；R2和R3分别独立地选自
‑
H、
‑
(CH2)
w
C(O)R
11
、
‑
(CH2)
w
NR
11
R
12
、
‑
(CH2)
w
S(O)R
11
、
‑
(CH2)
w
S(O)2R
11
、
‑
(CH2)
w
OC(O)R
11
、
‑
(CH2)
w
C(O)OR
11
、
‑
(CH2)
w
OS(O)2R
11
、
‑
(CH2)
w
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张颜，王振玉，张雪娇，郭见桥，胡继明，滑新星，褚文浩，安会，秦亚楠，吴慧慧，穆永钊，史慧静，耿佳，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：