一种多取代嘧啶并芳环衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种多取代嘧啶并芳环衍生物及其用途，该类化合物对KRAS G12D蛋白活性具有明显的抑制作用，可作为KRAS G12D蛋白抑制剂，可用以制备治疗由KRAS G12D蛋白介导的癌症、免疫系统障碍、炎症性疾病、RAS

【技术实现步骤摘要】
一种多取代嘧啶并芳环衍生物及其用途


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是涉及一种用作KRAS G12D抑制剂的化合物。

技术介绍

[0002]RAS(rat sarcoma)基因是一种重要的致癌基因，主要有HRAS、NRAS和KRAS三种亚型。其中KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)基因突变占RAS基因突变总数的85％以上(A.T.Baines,D.Xu,C.J.Der,Future Med.Chem.2011，3，1787
‑
1808.)。KRAS也是人类各种癌症中最常见的突变基因，其中在胰腺癌中突变率为96％(Almoguera，C.；Shibata,D.；Forrester,K.；Martin,J.；Arnheim,N.；Perucho,M.Cell 1988,53(4),549
–
54)，结直肠癌中54％(Bos,J.L.；Fearon,E.R.；Hamilton,S.R.；Verlaan
‑
de Vries,M.；van Boom,J.H.；van der Eb,A.J.；Vogelstein,B.Nature 1987,327(6120),293
–
7)，肺癌中39％(Rodenhuis,S.；van de Wetering,M.L.；Mooi,W.J.；Evers,S.G.；van Zandwijk,N.；Bos,J.L.New Engl.J.Med.1987，317，929r/>–
935)。
[0003]KRAS基因突变最常见的是Gly12，Gly13和Gln61位点发生突变，约占KRAS总突变类型85％～90％。这些突变中，又以G12位的突变为主，占83％。观察到的KRAS G12突变由多到少的顺序是G12D,G12V,G12C,G12A,G12S,G12R，尤以KRAS G12D突变为主，其中G12D,G12V,G12C所占比例分别为41％，28％，14％。可以看出，在KRAS众多亚型和突变类型中，以KRAS G12D突变为主，据报道，尤其是在胰腺癌和结肠癌中，KRAS G12D在胰腺癌和结直肠癌的KRAS突变占比最高，分别为47％和44％，其次是NSCLC，占17％。在所有胰腺癌患者中发现有25％出现KRAS G12D突变，在所有结肠癌患者中13.3％，直肠癌患者中10.1％，非小细胞肺癌中4.1％，小细胞肺癌中1.7％(The AACR Project GENIE Consortium，Cancer Discovery 2017，7，818
‑
831)。
[0004]由于KRAS的蛋白分子结构特殊，长期以来被认为是不可成药靶点。因此针对该靶点以往的策略大都是采取迂回方式：即避开KRAS，对其上下游信号关键点抑制，如RAF,PI3K和mTOR等或针对其上游EGFR或其突变的药物。最近几年由于成药技术和策略的进展使研发针对KRAS突变的直接靶点药成为现实。针对KRAS G12D的抑制剂开发最近也开始有所报道，如Mirati公司最近公开一篇小分子G12D抑制剂(WO2021041671A1)，Allinky生物制药公司最近公开一类四氢异喹啉类(tetrahydroisoquinoline compounds)化合物用作G12D抑制剂(WO2021005165A1)，Amgen公司最近公开了一类吡啶并嘧啶类化合物作为G12D抑制剂(WO2021081212 A1)，但活性相对甚弱，日本Taiho制药公司最近也公开了一类含嘧啶环的G12D抑制剂(WO2021106231A1；WO2021107160A1)。但本领域现阶段对于G12D抑制剂远未达到临床满足需求，因此研制新的KRAS G12D抑制剂具有非常广阔的临床应用前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术主要解决的技术问题是提供一种多取代嘧啶并芳环衍生物，对KRAS G12D具有强效的抑制作用。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种化合物，具有式I所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
[0007][0008]其中，
[0009]E选自CR
10
R
10
’
、C(O)、NR
11
、O或一键；
[0010]L选自NR
11
’
、O；
[0011]R
10
、R
10
’
、R
11
、R
11
’
分别独立选自氢、卤素、烷基；
[0012]R1选自环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
12
取代；
[0013]R
12
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
，或两个相邻的R
12
与其相连的原子共同组成环烷基、环烯基或脂杂环基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
14
取代；
[0014]R
14
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
；
[0015]R
2A
选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
、
‑
C(O)R
24
、
‑
C(O)R
e
R
f
、
‑
C(O)OR
d
，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
、
‑
C(O)R<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：其中，E选自CR
10
R
10
’
、C(O)、NR
11
、O或一键；L选自NR
11
’
、O；R
10
、R
10
’
、R
11
、R
11
’
分别独立选自氢、卤素、烷基；R1选自环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基，其中，环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
12
取代；R
12
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
，或两个相邻的R
12
与其相连的原子共同组成环烷基、环烯基或脂杂环基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
14
取代；R
14
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
；R
2A
选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
、
‑
C(O)R
24
、
‑
C(O)R
e
R
f
、
‑
C(O)OR
d
，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
、
‑
C(O)R
24
、
‑
C(O)R
e
R
f
、
‑
C(O)OR
d
；R3选自氢、卤素、氰基、烷基、羟基、氨基、
‑
O
‑
烷基、
‑
N
‑
烷基，其中，所述烷基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、
‑
O
‑
烷基、
‑
N
‑
烷基、＝O；n1选自0、1、2、3、4；R4、R5每次出现时独立选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
g
、
‑
NR
h
R
i
、
‑
C(O)R
15
、
‑
C(O)R
h
R
i
、
‑
C(O)OR
g
；或R4、R5与其共同相连的碳原子组成环烷基或脂杂环基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、
‑
O
‑
烷基、
‑
N
‑
烷基；R6选自烷基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
j
、
‑
NR
k
R
m
，其中，所述烷基、环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
16
取代；R
16
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
j
、
‑
NR
k
R
m
、
‑
C(O)R
17
、
‑
C(O)NR
k
R
m
、
‑
C(O)OR
j
，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
18
取代；
R
18
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
j
、
‑
NR
k
R
m
、
‑
C(O)R
17
、
‑
C(O)NR
k
R
m
、
‑
C(O)OR
j
；为5～10元杂环烷基且为单环；n2、n3、n4、n5分别独立选自0、1、2、3；Z选自CR7R7’
、C(O)、S(O)、S(O)2、O、NR8R8’
；R7、R7’
分别独立选自氢、卤素、氰基、烷基、
‑
OR
n
、
‑
NR
o
R
p
、
‑
C(O)R
19
、
‑
C(O)NR
o
R
p
、
‑
C(O)OR
n
；R8、R8’
分别独立选自氢、卤素、烷基、
‑
C(O)
‑
烷基；R9每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
q
、
‑
NR
r
R
s
、
‑
C(O)R
20
、
‑
C(O)NR
r
R
s
、
‑
C(O)OR
q
，或R9选自烷基时，任意两个R9与其共同相连的碳原子组成环烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R
21
取代；R
21
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
q
、
‑
NR
r
R
s
、
‑
C(O)R
20
、
‑
C(O)NR
r
R
s
、
‑
C(O)OR
q
；R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
、R
f
、R
g
、R
h
、R
i
、R
j
、R
k
、R
m
、R
n
、R
o
、R
p
、R
q
、R
r
、R
s
每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
C(O)R
22
，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；R
13
、R
15
、R
17
、R
19
、R
20
、R
22
、R
24
每次出现时分别独立选自H、烷基、
‑
N(CH3)2、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，R3选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基、氨基、
‑
O
‑
C1～C6烷基、
‑
N
‑
C1～C6烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基、
‑
O
‑
C1～C6烷基、
‑
N
‑
C1～C6烷基；进一步地，R3选自氢、卤素、C1～C3烷基、
‑
O
‑
C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、C1～C3烷基、
‑
O
‑
C1～C3烷基、
‑
N
‑
C1～C3烷基；更进一步地，R3为氢。3.根据权利要求1～2所述化合物，其特征在于，R
2A
选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
、
‑
C(O)R
24
、
‑
C(O)R
e
R
f
、
‑
C(O)OR
d
，R
23
选自氢、C1～C9烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
、
‑
C(O)R
24
、
‑
C(O)R
e
R
f
、
‑
C(O)OR
d
；进一步地，R
2A
选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
、
‑
C(O)R
24
、
‑
C(O)R
e
R
f
、
‑
C(O)OR
d
，R
23
选自氢、C1～C6烷基，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、3～6元脂杂环基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
、
‑
C(O)R
24
、
‑
C(O)R
e
R
f
、
‑
C(O)OR
d
；进一步地，R
2A
选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
，R
23
选自氢、C1～C6烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C6烷基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
；进一步地，R
2A
选自卤素、C1～C3烷基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
，R
2B
、R
2C
分别独立选自氢、C1～C3烷
基、卤素、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
，R
23
选自氢、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下基团取代：卤素、氰基、C1～C3烷基、
‑
OR
d
、
‑
NR
e
R
f
；进一步地，R
2A
选自卤素、
‑
OR
d
，优选F、羟基，更优选F。4.根据权利要求1～3所述化合物，其特征在于，R
d
、R
e
、R
f
每次出现时独立选自H、C1～C6烷基、C3～C6环烷基，其中，所述烷基、环烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、C1～C6烷基；进一步地，R
d
、R
e
、R
f
每次出现时独立选自H、C1～C3烷基，其中，所述烷基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、C1～C3烷基；更进一步地，R
d
、R
e
、R
f
每次出现时独立选自H、甲基。5.根据权利要求1～4所述化合物，其特征在于，R
11
、R
11
’
分别独立选自氢、C1～C6烷基，优选氢、C1～C3烷基，更优选氢；进一步地，L为O。6.根据权利要求1～5所述化合物，其特征在于，E选自CR
10
R
10
’
、NR
11
、O或一键；R
10
、R
10
’
分别独立选自氢、卤素、C1～C6烷基；进一步地，E选自NR
11
或一键；优选一键。7.根据权利要求1～6所述化合物，其特征在于，具有式I
’
所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：8.根据权利要求1～7所述化合物，其特征在于，R1选自C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、3～8元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，其中，环烷基、环烯基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
12
取代；R
12
每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8环烷基、C3～C8环烯基、3～8元脂杂环基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
，或两个相邻的R
12
与其相连的原子共同组成C3～C8环烷基、C3～C8环烯基或3～8元杂环烷基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、脂杂环基、杂环烷基任选地被一个或多个R
14
取代；R
14
每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C8环烷基、3～8元脂杂环基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
；进一步地，R1选自C3～C6环烷基、C3～C6环烯基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，其中，环烷基、环烯基、芳基、杂芳基任选地被1～3个R
12
取代；R
12
每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、C2～C4烯基、C2～C4炔基、C3～C6环烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
，或两个相邻的R
12
与其相连的原子共同组成C3～C6环烷基、C3～C6环烯基或4～6元氮杂环烷基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、氮杂环烷基任选地被1～3
个R
14
取代；R
14
每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
；进一步地，R1选自环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基，其中，环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基任选地被1～3个R
12
取代；R
12
每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
，或两个相邻的R
12
与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基、环戊基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基、环戊基任选地被1～3个R
14
取代；R
14
每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、
‑
OR
a
；进一步地，R1选自环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基，其中，环己基、环己烯基、苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基任选地被1～3个R
12
取代；R
12
每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
，或两个相邻的R
12
与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个R
14
取代；R
14
每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、
‑
OR
a
；进一步地，R1选自苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基，其中，苯基、萘基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻吩基任选地被1～3个R
12
取代；进一步地，R1选自苯基、萘基、吡唑基、苯并噻吩基，其中，所述苯基、萘基、吡唑基、苯并噻吩基任选地被1～3个R
12
取代；R
12
每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、环丙基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
，或两个相邻的R
12
与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个R
14
取代；R
14
每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、
‑
OR
a
；进一步地，R1选自苯基、萘基、苯并噻吩基，其中，苯基、萘基、苯并噻吩基任选地被1～3个R
12
取代；R
12
每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
，或两个相邻的R
12
与其相连的原子共同组成四氢吡咯基、哌啶基，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、四氢吡咯基、哌啶基任选地被1～3个R
14
取代；R
14
每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、
‑
OR
a
；进一步地，R1选自苯基、萘基，其中，苯基、萘基任选地被1～3个R
12
取代；R
12
每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、乙烯基、乙炔基、环丙基、
‑
OR
a
，其中，所述烷基、乙烯基、乙炔基任选地被1～2个R
14
取代；R
14
每次出现时独立选自卤素、
‑
OR
a
，优选F、Cl、OH，更优选F；进一步地，R
12
每次出现时独立选自：CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CF3、
‑
OCF3、Cl、F、OH、CN、NH2、、或两个相邻的R
12
与其相连的原子共同组成进一步地，R
12
每次出现时独立选...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寿军，鄢家明，冯静超，丁兆，
申请(专利权)人：四川汇宇海玥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：