稳定的罗替高汀透皮给药试剂盒及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种稳定的罗替高汀透皮给药试剂盒。更具体地，本发明专利技术涉及一种包含罗替高汀或其药学上可接受的盐的透皮给药试剂盒及其制备方法和用途，该透皮给药试剂盒将透皮贴片中的有关物质合物质如氧化杂质等含量维持在极低的水平。在极低的水平。

【技术实现步骤摘要】
稳定的罗替高汀透皮给药试剂盒及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一种稳定的罗替高汀透皮给药试剂盒。更具体地，本专利技术涉及一种罗替高汀或其药学上可接受的盐的透皮给药试剂盒及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]透皮给药途径是一种优于口服给药途径的给药途径，其通过不断地向全身血液系统输送药物，使血液中的药物浓度维持在恒定的水平。透皮给药途径不仅减少了血液中的药物浓度在峰谷之间的波动，还避免了首过效应。此外，由于透皮给药途径避免了药物和辅料与胃肠系统的直接接触，从而显著地减少了或消除了恶心、呕吐等常与口服给药途径伴随的副作用。透皮给药途径的另一个优点就是它不受饮食的影响。必要时通过从皮肤上取下透皮贴片就可以很容易地终止给药。而且，透皮贴片通过减少给药频率提高了患者的依从性。这对于老年患者和儿科患者显得尤其重要。
[0003]近年来，透皮给药的优势使许多药物能够通过透皮途径有效给药。这些进步包括开发了许多增加皮肤渗透性和促进透皮给药的物理方法，例如。使用离子电渗疗法、电穿孔、超声波或微针。然而，可以通过皮肤有效和安全地持续给药7天或更长时间而不会产生皮肤粘连、皮肤刺激或致敏的药物仍然有限。
[0004]罗替高汀(Rotigotine，罗替戈汀，罗替格汀)是具有以下所示结构的化合物(
‑
)
‑
5,6,7,8
‑
四氢
‑6‑
[丙基
‑
[2
‑
(2
‑
噻吩基)乙基]‑
>氨基]‑1‑
萘酚(INN)：
[0005][0006]罗替高汀被公开作为治疗患有帕金森病、帕金森叠加综合征(Parkinson's plus syndrome)、抑郁症和不宁腿综合征的活性剂以及治疗或预防多巴胺能神经元损失和疼痛治疗的活性剂。
[0007]已知的含有罗替高汀的药物组合物包括：透皮治疗系统或贴片(TTS)、贮库形式、离子电渗治疗装置和鼻内制剂。
[0008]迄今为止，已经描述了用于罗替高汀给药的不同透皮治疗系统(TTS)。
[0009]WO 94/07468公开了一种透皮递送系统(TTS)，其含有盐酸罗替高汀作为在两相基质中的活性物质，所述两相基质基本上由作为连续相的疏水聚合物材料和其中含有的分散亲水相形成，所述亲水相主要含有所述药物和水合的二氧化硅。据称二氧化硅会增加TTS对所述亲水盐的最大可能负载。WO 94/07468的制剂通常含有额外的疏水溶剂、渗透促进物质、分散剂和尤其是乳化剂。所述乳化剂用于乳化活性组分在亲脂聚合物相中的水溶液。已经在健康的受试者和帕金森病患者中测试了使用这样的系统制备的TTS。但是，没有实现令人满意的药物血浆水平。
[0010]在WO 99/49852中已经描述了不同的其它的透皮治疗系统，其包含：相对于基质组分而言惰性的衬里层、含有有效量的罗替高汀或盐酸罗替高汀的自粘着基质层和将在使用前去除的保护膜。所述基质系统由基于丙烯酸酯或有机硅的非水性聚合物粘着系统组成。
[0011]US 9925150B2公开了一种固体分散体，其由作为分散剂的有机硅压敏胶和作为分散相的可溶性聚乙烯吡咯烷酮和罗替高汀组成，其中罗替高汀与聚乙烯吡咯烷酮的重量比在约9:3.5至约9:6范围内。本申请比较例1
‑
3发现此类固体分散体不稳定，因为罗替高汀经常从固体分散体中结晶出来。此外，有机硅压敏胶基质的皮肤粘合力不如预期的好。
[0012]US 9226902B公开了一种无定形罗替高汀的透皮药物递送系统，其中稳定剂是可溶性聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮
‑
乙酸乙烯酯共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素或它们的组合，并且稳定剂与罗替高汀的重量比约为0.5或更高。
[0013]一般而言，本领域众所周知，使药物剂型(包括透皮系统)中的药用物质的无定形状态稳定化是非常困难的。罗替高汀的无定形形式仅是相对稳定的，在透皮制剂中容易地转化成晶体形式。
[0014]已经发现，上述的系统不幸地表现出长期稳定性问题。如果在长期贮存期间在自粘着基质中形成罗替高汀晶体，晶体生长可以导致降低的罗替高汀释放率，具有最终低于指定值的风险。
[0015]由于罗替高汀的新的多晶型(形式II)的出现，在商业化的贴片上会形成晶体。修改生产工艺的尝试仅取得了非常有限的成功。这些贴片在施用于皮肤之前仍然需要低温贮存。这导致罗替高汀贴片需要更复杂的施用指导。例如，应当在施用之前至少1小时，从冰箱中取出冷却的药物产品，并且当施用所述贴片时，必须加热在贴片上的粘着剂。
[0016]现有技术均未公开提高罗替高汀透皮给药制剂稳定性的方法。因此，迫切需要一种能在较长的时间内保持活性物质稳定的罗替高汀的透皮给药系统，其有关物质含量维持在极低的范围，符合ICH Q3B要求。

技术实现思路

[0017]本申请发现罗替高汀在透皮贴片制剂中存在结晶的问题。为了抑制罗替高汀的结晶，本申请在贴片制剂中使用了结晶抑制剂聚维酮、共聚维酮和交聚维酮CL
‑
M。仅使用可溶性的聚维酮不足以很好的抑制透皮贴片制剂中罗替高汀的结晶。使用交联聚维酮替代部分或全部水溶性聚维酮后可以很好抑制罗替高汀在透皮贴片中的结晶的问题。
[0018]本申请进一步发现，罗替高汀在包含过氧化物赋形剂的透皮贴片制剂配方中尤其不稳定。含有过氧化物赋形剂例如压敏丙烯酸粘合剂、聚维酮、共聚维酮和交聚维酮CL
‑
M。在药物产品常规储存条件下，透皮贴片制剂中罗替高汀容易被过氧化物降解，产生N
‑
氧化物(EP杂质E)，N
‑
氧化物进一步分解成其他物质(EP杂质C、EP杂质B和EP杂质K)等有关物质，导致透皮贴片制剂无法使用。
[0019][0020]本专利技术人还发现将抗氧化剂组合添加到透皮贴片的药物基质层中可以减少有关物质的产生，抑制罗替高汀被过氧化物降解。
[0021]本专利技术人还意外发现，在基质添加了抗氧化剂的贴片制剂的包装容器(例如包装袋)中填充惰性气体，如氮气，能够进一步抑制罗替高汀的降解。
[0022]申请人更意外的发现，在填充氮气的基础上，在包装中添加不与贴剂基质层接触的吸湿剂，能够进一步抑制罗替高汀的氧化降解。本专利技术人还意外发现，在填充氮气或填充气体与贴剂基质层接触的吸湿剂组合的基础上，在包装袋中进一步添加不与贴剂基质层接触的除氧剂，不会导致稳定性下降。出乎意料的是，不与贴剂基质层接触的吸湿剂减少了氧化性杂质的产生。
[0023]因此，本专利技术的一个目的是提供一种稳定的基质类型的罗替高汀透皮给药制剂及其试剂盒，其中的罗替高汀在保存一段时间后不产生结晶。
[0024]本专利技术的一个目的是提供一种稳定的基质类型的罗替高汀透皮给药制剂及其试剂盒，其在保存一段时间后有关物质含量维持在极低的水平，并且能够以治疗有效量的血药浓度在延长的时间段内持续递送罗替高汀本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种罗替高汀透皮给药试剂盒，其包括透皮给药贴片，所述透皮给药贴片包括：1)背衬层；2)基质层，其包含以非晶态分散在基质层中的罗替高汀或其药学上可接受的盐、抑制药物结晶的稳定剂、抗氧化剂和压敏粘合剂；和3)离型层；其中将所述透皮给药贴片包装在包装容器中。2.根据权利要求1所述透皮给药试剂盒，其中所述包装容器填充了惰性气体；所述惰性气体优选氮气；优选填充惰性气体将氧气减少至约3.0％以下；更优选填充氮气将氧气减少至约2.0％、1.0％、0.5％、0.2％、0.15％、0.1％、0.05％、0.01％以下。3.根据权利要求1或2所述透皮给药试剂盒，其中所述抑制药物结晶的稳定剂含有过氧化物；优选的，所述含有过氧化物的抑制药物结晶的稳定剂包含不溶性交联聚维酮；进一步优选的，不溶性交联聚维酮选自不溶性交联聚维酮CL
‑
M、交联聚维酮CL、交联聚维酮CL
‑
F、交联聚维酮CL
‑
SF中的一种或多种。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述透皮给药试剂盒，其中所述抑制药物结晶的稳定剂在不溶性交联聚维酮基础上进一步包含可溶性聚维酮，所述可溶性聚维酮优选聚维酮K30、聚维酮K90、聚维酮K12、聚维酮K17、聚维酮K25、普拉斯酮K29/32、共聚维酮VA64中的一种或多种。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述透皮给药试剂盒，其中所述包装容器中进一步添加不与贴剂基质层接触的吸湿剂。6.根据权利要求5所述透皮给药试剂盒，其中所述的吸湿剂选自选自氯化钙、氧化钙、氧化钡、硫酸钙、分子筛、硫酸钠、硫酸镁、二氧化硅、硅胶、氢氧化钾、碳酸钾和五氧化二磷中的一种或多种。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述透皮给药试剂盒，其中在所述包装容器中进一步添加不与贴剂基质层接触的除氧剂。8.根据权利要求7所述透皮给药试剂盒，其中所述不与贴剂基质层接触的除氧剂的主要成分选自铁粉和氯化钠、碳酸亚铁和金属卤化物、抗坏血酸盐和碳酸氢钠的组合；优选铁粉和氯化钠的组合。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述透皮给药试剂盒，所述吸湿剂和/或除氧剂分别包装在透气膜中；优选的将包装在透气膜中的吸湿剂和/或除氧剂分别粘附或放置在所述包装容器内的热封层上或均匀地包含在热封层中。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述透皮给药试剂盒，其中所述包装容器具有低氧渗透性和低水分渗透性；优选金属托盘、塑料托盘、或包含纸层、铝箔层和可热封内层的多层层压材料制成的包装袋。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述透皮给药试剂盒，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、一硫代甘油、偏亚硫酸钾、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠、硫代亚硫酸钠、DL
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α生育酚；优选的所述抗氧化剂进一步包含作为协同抗氧化剂的螯合剂，包括柠檬酸、酒石酸、依地酸钙二钠、依地酸二钠和EDTA中的一种或多种；抗氧化剂优选抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠和DL
‑
α
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生育酚的组合，或抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、DL
‑
α
‑
生育酚和
BHT的组合。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述透皮给药试剂盒，其中相对于基质层的总重量，所述基质层包含以下组分：1)罗替高汀或其药学上可接受的盐用量为3
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30％；2)抑制药物结晶的稳定剂的用量为6
‑
40％；3)抗氧化剂的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐俭生，
申请(专利权)人：新领医药技术深圳有限公司，
类型：发明
国别省市：