对FcγRIIB具有选择性的异二聚体Fc变体制造技术

本文描述了异二聚体Fc变体，所述异二聚体Fc变体包含CH2结构域中的一个或多个不对称氨基酸突变并且与亲本Fc区相比具有增加的结合FcγRIIb的选择性；包含所述异二聚体Fc变体的多肽和编码所述异二聚体Fc变体的多核苷酸。所述一个或多个不对称突变包括所述CH2结构域中的环置换、所述CH2结构域中位置236处的突变、或所述CH2结构域中的环置换和所述CH2结构域中位置236处的突变的组合。中位置236处的突变的组合。中位置236处的突变的组合。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对Fc
γ
RIIB具有选择性的异二聚体Fc变体


[0001]本公开涉及Fc变体的领域，并且特别地涉及对FcγRIIb具有选择性的异二聚体Fc变体。

技术介绍

[0002]抗体Fc结构域与细胞Fcγ受体(FcγR)家族成员之间的相互作用深刻影响免疫应答的强度。在治疗剂开发的背景下，FcγR家族的两个成员特别受关注：FcγRIIa，其与抗体Fc结合时上调免疫活性；和FcγRIIb，其与抗体Fc结合时下调免疫活性。FcγRIIb是唯一的抑制性IgG受体，并且通过抑制由激活受体诱导的B淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞的激活来下调免疫活性。
[0003]Fc工程化已被用于调节抗体与FcγR相互作用的能力(Carter,2006,Nat Rev Immunol.,6:343
–
357；Presta,2008,Curr Opin Immunol.,20:460
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470)。已经描述了Fc工程化以增加Fc区对FcγRIIb的亲和力和选择性(Chu等人,2008,Mol Immunol.,45:3926
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3933；Mimoto等人,2013,Protein Eng.Des.Sel.,26:589
‑
598；美国专利号9,540,451；9,902,773和9,914,778；美国专利申请公布号：US 2009/0042291；US 2015/0299296；US 2016/0039912和US 2016/0046693)。r/>[0004]还描述了Fc工程化方法，所述Fc工程化方法包括将额外的氨基酸插入Fc区中以改变FcγR或FcRn结合(美国专利号9,890,216；美国专利申请公布号：US 2008/0227958和US 2014/0356358)。
[0005]提供此背景信息的目的在于使申请人相信的已知信息成为与本公开可能相关的信息。不一定要承认也不应解释为承认任何前述信息构成了针对所要求保护的专利技术的现有技术。

技术实现思路

[0006]本文描述了对FcγRIIb具有选择性的异二聚体Fc变体。在一个方面，本公开涉及一种异二聚体Fc变体，所述异二聚体Fc变体包含第一Fc多肽和第二Fc多肽，与亲本Fc区相比，所述异二聚体Fc变体具有增加的结合FcγRIIb的选择性，其中所述Fc多肽中的一个包含用替代氨基酸序列置换所述Fc多肽的CH2结构域中的天然环的全部或部分，使得所述天然环的长度延伸并且当所述异二聚体Fc变体由FcγRIIb结合时，所述替代氨基酸序列的至少一个氨基酸残基在FcγRIIb中的靶氨基酸残基的的重原子至重原子距离内，并且其中所述异二聚体Fc变体是免疫球蛋白G(IgG)Fc的变体。
[0007]在另一个方面，本公开涉及一种异二聚体Fc变体，所述异二聚体Fc变体包含第一Fc多肽和第二Fc多肽，所述Fc多肽中的一个包含用长度介于8与15个氨基酸之间的多肽置换氨基酸325至331，其中与亲本Fc区相比，所述异二聚体Fc变体具有增加的结合FcγRIIb的选择性，其中所述异二聚体Fc变体是免疫球蛋白G(IgG)Fc的变体，并且其中氨基酸的编号是根据EU索引。
[0008]在另一个方面，本公开涉及一种制备与亲本Fc区相比对靶受体具有增加的选择性的异二聚体Fc变体的方法，所述异二聚体Fc变体包含第一Fc多肽和第二Fc多肽，所述方法包括：(a)使用与所述靶受体复合的亲本Fc区的计算机模型：(i)将一个或多个氨基酸残基的序列插入所述Fc多肽中的一个的天然环中，使得所述天然环的长度延伸以提供候选变体，(ii)确定所述经插入序列的至少一个氨基酸残基与所述受体中的靶氨基酸残基的距离，和(iii)如果所述经插入序列的至少一个氨基酸残基在所述受体中的靶氨基酸残基的的重原子至重原子距离内，则选择所述候选变体作为所述异二聚体Fc变体；(b)制备编码所述异二聚体Fc变体的核酸，和(c)在宿主细胞中表达所述核酸以提供所述异二聚体Fc变体，其中所述靶受体是FcγRIIb。
[0009]在另一个方面，本公开涉及一种异二聚体Fc变体，所述异二聚体Fc变体包含第一Fc多肽和第二Fc多肽，与亲本Fc区相比，所述异二聚体Fc变体具有增加的结合FcγRIIb的选择性，所述异二聚体Fc变体包含在位置236处的不对称突变，其中所述Fc多肽中的一个包含突变G236N或G236D，其中所述异二聚体Fc变体是免疫球蛋白G(IgG)Fc的变体，并且其中氨基酸的编号是根据EU索引。
[0010]在另一个方面，本公开涉及一种多肽，所述多肽包含如本文公开的异二聚体Fc变体和融合或共价连接至所述异二聚体Fc变体的一个或多个蛋白质部分。
[0011]在另一个方面，本公开涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文公开的异二聚体Fc变体或包含所述异二聚体变体和一个或多个蛋白质部分的多肽，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
[0012]在另一个方面，本公开涉及一种用于疗法中的多肽，所述多肽包含如本文公开的异二聚体Fc变体和融合或共价连接至所述异二聚体Fc变体的一个或多个蛋白质部分。
[0013]在另一个方面，本公开涉及一种用于治疗癌症的多肽，所述多肽包含如本文公开的异二聚体Fc变体和融合或共价连接至所述异二聚体Fc变体的一个或多个蛋白质部分，其中所述蛋白质部分中的至少一个是与肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原结合的抗原结合结构域。
[0014]在另一个方面，本公开涉及一种治疗方法，所述方法包括向有需要的患者施用多肽，所述多肽包含异二聚体Fc变体和融合或共价连接至所述异二聚体Fc变体的一个或多个蛋白质部分。
[0015]在另一个方面，本公开涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用多肽，所述多肽包含异二聚体Fc变体和融合或共价连接至所述异二聚体Fc变体的一个或多个蛋白质部分，其中所述蛋白质部分中的至少一个是结合至肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原的抗原结合结构域。
[0016]在另一个方面，本公开涉及一种核酸，所述核酸编码如本文公开的异二聚体Fc变体或包含异二聚体Fc变体和融合或共价连接至所述异二聚体Fc变体的一个或多个蛋白质部分的多肽。在另一个方面，本公开涉及一种宿主细胞，所述宿主细胞包含所述核酸。
[0017]在另一个方面，本公开涉及一种制备如本文公开的异二聚体Fc变体或包含异二聚体Fc变体和融合或共价连接至所述异二聚体Fc变体的一个或多个蛋白质部分的多肽的方法，所述方法包括在宿主细胞中表达编码所述异二聚体Fc变体或多肽的核酸。
附图说明
[0018]图1提供用于产生对FcγRIIb具有选择性的变体所采取的步骤的概述。LVG1＝前导变体第1代；LVG2＝前导变体第2代。
[0019]图2示出将FcγRIIb选择性引入Fc区中所遵循的两种方法：(A)引入不对称点突变，和(B)环3的不对称置换。
[0020]图3示出针对与FcγRIIb结合的IgG1 Fc构建的计算机模型的卡通表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种异二聚体Fc变体，所述异二聚体Fc变体包含第一Fc多肽和第二Fc多肽，与亲本Fc区相比，所述异二聚体Fc变体具有增加的结合FcγRIIb的选择性，其中所述Fc多肽中的一个包含用替代氨基酸序列置换所述Fc多肽的CH2结构域中的天然环的全部或部分，使得所述天然环的长度延伸并且当所述异二聚体Fc变体由FcγRIIb结合时，所述替代氨基酸序列的至少一个氨基酸残基在FcγRIIb中的靶氨基酸残基的的重原子至重原子距离内，并且其中所述异二聚体Fc变体是免疫球蛋白G(IgG)Fc的变体。2.根据权利要求1所述的异二聚体Fc变体，其中所述替代氨基酸序列是长度介于7与15个氨基酸之间或长度介于8与15个氨基酸之间的多肽。3.一种异二聚体Fc变体，所述异二聚体Fc变体包含第一Fc多肽和第二Fc多肽，所述Fc多肽中的一个包含用长度介于8与15个氨基酸之间的多肽置换氨基酸325至331，其中与亲本Fc区相比，所述异二聚体Fc变体具有增加的结合FcγRIIb的选择性，其中所述异二聚体Fc变体是免疫球蛋白G(IgG)Fc的变体，并且其中氨基酸的编号是根据EU索引。4.根据权利要求3所述的异二聚体Fc变体，其中所述多肽包含：(a)如SEQ ID NO:4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14中任一个中所列的氨基酸序列，或(b)作为如SEQ ID NO:4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14中任一个中所列的序列的变体的氨基酸序列，其中所述变体包含1、2、3、4或5个氨基酸突变。5.根据权利要3所述的异二聚体Fc变体，其中所述多肽包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)的氨基酸序列：式(I)：X1X2WX3X4X5GX6X7T(I)其中：X1是A、D、N或S；X2是A、D、E、F、H、I、L、N、Q、S、T、V、W或Y；X3是A、D、E、F、H、I、N、Q、S、T、V、W或Y；X4是D、E、G、I、L、P或Q；X5是A、D、E、G、H、K、N、R、S、T或Y；X6是A、D、E、F、H、P、W或Y，并且X7是A、D、E、F、G、H、K、L、N、Q或R；式(Ia)：X1X2WX3X4X5GYX6T(Ia)其中：X1是A、D、N或S；X2是A、D、E、F、H、I、L、N、Q、S、T、V、W或Y；X3是A、D、E、F、H、I、N、Q、S、T、V、W或Y；X4是D、E、G、I、L、P或Q；X5是A、D、E、G、H、K、N、R、S、T或Y，并且X6是A、D、E、F、G、H、K、L、N、Q或R；
式(Ib)：X1X2WX3X4GGYX5T(Ib)其中：X1是A或S；X2是A、D、E、F、H、I、L、N、Q、T、V或W；X3是D、E、F、H、N、Q、S、T或Y；X4是D、G、I或L，并且X5是A、F、H、K、L或N；式(II)：X1LDX2X3GKGX4V(II)其中：X1是F或G；X2是E、H、Q或T；X3是E、N、R、S或T，并且X4是A、Y或V；式(III)：X1TDEX2GKGX3T(III)其中：X1是F或G；X2是E或N，并且X3是A或V；式(IV)：X1FX2X3X4X5GEVV(IV)其中：X1是A或D；X2是D或N；X3是D、E、H、N、P、Q、S或T；X4是D、E、N、S或T，并且X5是D或Q；式(V)：X1TDX2X3X4GEVT(V)其中：X1是A或D；X2是D、P或Q；X3是D、E或N，并且X4是D或Q；式(VI)：LTDX1X2GX3PX4R(VI)其中：X1是E或H；X2是D、E或N；X3是R或S，并且X4是I、Q或Y。6.根据权利要求5所述的异二聚体Fc变体，其中所述多肽包含：
(a)如SEQ ID NO:4
‑
172中任一个中所列的氨基酸序列，或(b)如SEQ ID NO:4
‑
90中任一个中所列的氨基酸序列，或(c)如SEQ ID NO:6、8、9、12、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90中任一个中所列的氨基酸序列，或(d)如SEQ ID NO:6、8、47、68或73中任一个中所列的氨基酸序列。7.根据权利要求3至6中任一项所述的异二聚体Fc变体，所述异二聚体Fc变体还包含在所述异二聚体Fc变体的CH2结构域中的一个或多个额外氨基酸突变。8.根据权利要求7所述的异二聚体Fc变体，其中所述一个或多个额外氨基酸突变包括位置236处的突变。9.根据权利要求8所述的异二聚体Fc变体，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽中的位置236处的所述突变是对称的。10.根据权利要求9所述的异二聚体Fc变体，其中位置236处的所述突变选自G236D、G236N和G236K。11.根据权利要求8所述的异二聚体Fc变体，其中所述第一Fc多肽和所述第二Fc多肽中的位置236处的所述突变是不对称的。12.根据权利要求11所述的异二聚体Fc变体，其中氨基酸325至331的所述置换在所述第二Fc多肽中，并且其中：(a)所述第一Fc多肽包含位置236处的选自G236A、G236D、G236E、G236F、G236H、G236I、G236L、G236N、G236P、G236Q、G236S、G236T、G236V、G236W和G236Y的突变，并且所述第二Fc多肽包含位置236处的选自G236D、G236E、G236K、G236N和G236T的突变，或(b)所述第一Fc多肽包含位置236处的选自G236A、G236D、G236E、G236F、G236H、G236I、G236L、G236N、G236P、G236Q、G236S、G236T、G236V、G236W和G236Y的突变，并且所述第二Fc多肽包含突变G236D或不包含位置236处的突变。13.根据权利要求3至12中任一项所述的异二聚体Fc变体，其中氨基酸325至331的所述置换在所述第二Fc多肽中，并且所述第二Fc多肽还包含选自S239D、S239E、V266I、V266L、S267A、S267I、S267V、S267Q和H268D的一个或多个突变。14.根据权利要求3至13中任一项所述的异二聚体Fc变体，其中氨基酸325至331的所述置换在所述第二Fc多肽中，并且其中所述第一Fc多肽还包含位置234、235、237和239中的一个或多个处的突变。15.根据权利要求14所述的异二聚体Fc变体，其中：(i)位置234处的所述突变选自L234A、L234D、L234E、L234F、L234G、L234H、L234I、L234N、L234P、L234Q、L234S、L234T、L234V、L234W和L234Y，(ii)位置235处的所述突变选自L235A、L235D、L235E、L235F、L235H、L235I、L235N、L235P、L235Q、L235S、L235T、L235V、L235W和L235Y，(iii)位置237处的所述突变选自G237A、G237D、G237F、G237H、G237L、G237N、G237P、G237S、G237V、G237W和G237Y，并且(iv)位置239处的所述突变选自S239A、S239D、S239E、S239F、S239G、S239H、S239I、
S239L、S239N、S239Q、S239R、S239T、S239V、S239W和S239Y。16.根据权利要求3至15中任一项所述的异二聚体Fc变体，其中氨基酸325至331的所述置换在所述第二Fc多肽中，并且其中所述第二Fc多肽还包含位置234、235、237、240、263、264、266、269、271、273、323和332中的一个或多个处的突变。17.根据权利要求16所述的异二聚体Fc变体，其中：(i)位置234处的所述突变选自L234A、L234E、L234F、L234G、L234H、L234I、L234K、L234N、L234P、L234Q、L234S、L234T、L234V、L234W和L234Y，(ii)位置235处的所述突变选自L235A、L235D、L235F、L235G、L235N、L235S、L235W和L235Y，(iii)位置237处的所述突变选自G237F、G237I、G237K、G237L、G237Q、G237T、G237V和G237Y，(iv)位置240处的所述突变选自V240I和V240L，(v)位置263处的所述突变是V263T，(vi)位置264处的所述突变是V264T，(vii)位置266处的所述突变是V266I，(viii)位置269处的所述突变是E269Q，(ix)位置271处的所述突变是P271D，(x)位置273处的所述突变选自V273A和V273I，(xi)位置323处的所述突变选自V323A和V323I，并且(xii)位置332处的所述突变选自I332F和I332L。18.一种制备与亲本Fc区相比对靶受体具有增加的选择性的异二聚体Fc变体的方法，所述异二聚体Fc变体包含第一Fc多肽和第二Fc多肽，所述方法包括：(a)使用与所述靶受体复合的亲本Fc区的计算机模型：(i)将一个或多个氨基酸残基的序列插入所述Fc多肽中的一个的天然环中，使得所述天然环的长度延伸以提供候选变体，(ii)确定所述经插入序列的至少一个氨基酸残基与所述受体中的靶氨基酸残基的距离，和(iii)如果所述经插入序列的至少一个氨基酸残基在所述受体中的所述靶氨基酸残基的的重原子至重原子距离内，则选择所述候选变体作为所述异二聚体Fc变体，(b)制备编码所述异二聚体Fc变体的核酸，以及(c)在宿主细胞中表达所述核酸以提供所述异二聚体Fc变体，其中所述靶受体是FcγRIIb。19.一种异二聚体Fc变体，所述异二聚体Fc变体包含第一Fc多肽和第二Fc多肽，与亲本Fc区相比，所述异二聚体Fc变体具有增加的结合FcγRIIb的选择性，所述异二聚体Fc变体包含位置236处的不对称突变，其中所述Fc多肽中的一个包含突变G236N或G236D，其中所述异二聚体Fc变体是免疫球蛋白G(IgG)Fc的变体，并且其中氨基酸的编号是根据EU索引。20.根据权利要求19所述的异二聚体Fc变体，其中：
(a)所述第一Fc多肽包含突变G236N或G236D，并且所述第二Fc多肽不包含位置236处的突变，或(b)所述第一Fc多肽包含突变G236N或G236D，并且所述第二Fc多肽包含位置236处的不同突变，或(c)所述第一Fc多肽包含突变G236N，并且所述第二Fc多肽包含突变G236D、G236K或G236S，或(d)所述第一Fc多肽包含突变G236N，并且所述第二Fc多肽包含突变G236D，或(e)所述第一Fc多肽包含突变G236D，并且所述第二Fc多肽包含突变G236N、G236Q、G236K、G236E或G236H。21.根据权利要求19或20所述的异二聚体Fc变体，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽还包含所述异二聚体Fc变体的CH2结构域中的一个或多个额外氨基酸突变。22.根据权利要求21所述的异二聚体Fc变体，其中所述第二Fc多肽还包含选自S239D、S239E、V266I、V266L、S267A、S267I、S267V、S267Q和H268D的一个或多个突变。23.根据权利要求22所述的异二聚体Fc变体，其中所述第二Fc多肽还包含：a)突变S239D或S239E；或b)突变H268D，或c)突变S239D或S239E，以及突变H268D。24.根据权利要求19至23中任一项所述的异二聚体Fc变体，其中所述异二聚体Fc变体是策略1/3变体。25.根据权利要求19至24中任一项所述的异二聚体Fc变体，其中所述第二Fc多肽还包含突变S267A、S267I或S267V。26.根据权利要求19至25中任一项所述的异二聚体Fc变体，其中所述第二Fc多肽中的氨基酸325至331被长度介于8与15个氨基酸之间的多肽置换。27.根据权利要求26所述的异二聚体Fc变体，其中所述多肽包含：(a)如SEQ ID NO:4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14中任一个中所列的氨基酸序列，或(b)作为如SEQ ID NO:4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14中任一个中所列的序列的变体的氨基酸序列，其中所述变体包含1、2、3、4或5个氨基酸突变。28.根据权利要26所述的异二聚体Fc变体，其中所述多肽包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)或式(VI)的氨基酸序列：式(I)：X1X2WX3X4X5GX6X7T(I)其中：X1是A、D、N或S；X2是A、D、E、F、H、I、L、N、Q、S、T、V、W或Y；X3是A、D、E、F、H、I、N、Q、S、T、V、W或Y；X4是D、E、G、I、L、P或Q；X5是A、D、E、G、H、K、N、R、S、T或Y；X6是A、D、E、F、H、P、W或Y，并且X7是A、D、E、F、G、H、K、L、N、Q或R；
式(Ia)：X1X2WX3X4X5GYX6T(Ia)其中：X1是A、D、N或S；X2是A、D、E、F、H、I、L、N、Q、S、T、V、W或Y；X3是A、D、E、F、H、I、N、Q、S、T、V、W或Y；X4是D、E、G、I、L、P或Q；X5是A、D、E、G、H、K、N、R、S、T或Y，并且X6是A、D、E、F、G、H、K、L、N、Q或R；式(Ib)：X1X2WX3X4GGYX5T(Ib)其中：X1是A或S；X2是A、D、E、F、H、I、L、N、Q、T、V或W；X3是D、E、F、H、N、Q、S、T或Y；X4是D、G、I或L，并且X5是A、F、H、K、L或N；式(II)：X1LDX2X3GKGX4V(II)其中：X1是F或G；X2是E、H、Q或T；X3是E、N、R、S或T，并且X4是A、Y或V；式(III)：X1TDEX2GKGX3T(III)其中：X1是F或G；X2是E或N，并且X3是A或V；式(IV)：X1FX2X3X4X5GEVV(IV)其中：X1是A或D；X2是D或N；X3是D、E、H、N、P、Q、S或T；X4是D、E、N、S或T，并且X5是D或Q；式(V)：X1TDX2X3X4GEVT(V)其中：X1是A或D；X2是D、P或Q；X3是D、E或N，并且X4是D或Q；
式(VI)：LTDX1X2GX3PX4R(VI)其中：X1是E或H；X2是D、E或N；X3是R或S，并且X4是I、Q或Y。29.根据权利要求26所述的异二聚体Fc变体，其中所述多肽包含：(a)如SEQ ID NO:4
‑
172中任一个中所列的氨基酸序列，或(b)如SEQ ID NO:4
‑
90中任一个中所列的氨基酸序列，或(c)如SEQ ID NO:6、8、9、12、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89或90中任一个中所列的氨基酸序列，或(d)如SEQ ID NO:6、8、47、68或73中任一个中所列的氨基酸序列。30.根据权利要求19至29中任一项所述的异二聚体Fc变体，其中所述第二Fc多肽还包含突变S267V。31.根据权利要求19至30中任一项所述的异二聚体Fc变体，其中所述第一Fc多肽和/或所述第二Fc多肽还包含位置237处的突变。32.根据权利要求31所述的异二聚体Fc变体，其中：(a)所述第一Fc多肽或所述第二Fc多肽包含突变G236N，并且所述同一Fc多肽还包含选自G237A、G237D、G237F、G237H、G237L、G237N、G237P、G237S、G237V、G237W和G237Y的突变，或(b)所述第一Fc多肽或所述第二Fc多肽包含突变G236D，并且所述同一Fc多肽还包含选自G237F、G237I、G237K、G237L、G237Q、G237T、G237V和G237Y的突变。33.根据权利要求19至31中任一项所述的异二聚体Fc变体，其中所述第一Fc多肽包含突变G236N，并且其中所述第一Fc多肽还包含位置234、235、237和239中的一个或多个处的突变。34.根据权利要求33所述的异二聚体Fc变体，其中：(i)位置234处的所述突变选自L234A、L234D、L234E、L234F、L234G、L234H、L234I、L234N、L234P、L234Q、L234S、L234T、L234V、L234W和L234Y，(ii)位置235处的所述突变选自L235A、L235D、L235E、L235F、L235H、L235I、L235N、L235P、L235Q、L235S、L235T、L235V、L235W和L235Y，(iii)位置237处的所述突变选自G237A、G237D、G237F、G237H、G237L、G237N、G237P、G237S、G237V、G237W和G237Y，并且(iv)位置239处的所述突变选自S239A、S239D、S239E、S239F、S239G、S239H、S239I、S239L、S239N、S239Q、S239R、S239T、S239V、S239W和S239Y。35.根据权利要19至31、33和34中任一项所述的异二聚体Fc变体，其中所述第二Fc多肽包含突变G236D，并且其中所述第二Fc多肽还包含位置234、235、237、240、263、264、266、269、271、273、323和332中的一个或多个处的突变。
36.根据权利要求35所述的异二聚体Fc变体，其中：(i)位置234处的所述突变选自L234A、L234E、L234F、L234G、L234H、L234I、L234K、L234N、L234P、L234Q、L234S、L234T、L234V、L234W和L234Y，(ii)位置235处的所述突变选自L235A、L235D、L235F、L235G、L235N、L235S、L235W和L235Y，(iii)位置237处的所述突变选自G237F、G237I、G237K、G237L、G237Q、G237T、G237V和G237Y，(iv)位置240处的所述突变选自V240I和V240L，(v)位置263处的所述突变是V263T，(vi)位置264处的所述突变是V264T，(vii)位置266处的所述突变是V266I，(viii)位置269处的所述突变是E269Q，(ix)位置271处的所述突变是P271D，(x)位置273处的所述突变选自V273A和V273I，(xi)位置323处的所述突变选自V323A和V323I，并且(xii)位置332处的所述突变选自I332F和I332L。37.根据权利要求3或19所述的异二聚体Fc变体，其中所述异二聚体Fc变体包含如针对表6.22、6.24、6.25或6.27中所示的变体中的任一种所列的氨基酸突变。38.根据权利要求3或19所述的异二聚体Fc变体，其中：(i)所述第一Fc多肽包含突变G236N_G237D，并且所述第二Fc多肽包含突变模板1(D329*I)+G236D_G237F_S239D_S267V_H268D(变体31186)；(ii)所述第一Fc多肽包含突变L235F_G236N_G237A，并且所述第二Fc多肽包含突变模板1(D329*I)+G236D_G237F_S239D_S267V_H268D(变体31187)；(iii)所述第一Fc多肽包含突变L235F_G236N_G237A，并且所述第二Fc多肽包含突变模板1(G330*K)+G236D_G237F_S239D_S267V_H268D(变体31188)；(iv)所述第一Fc多肽包含突变G236N_G237D，并且所述第二Fc多肽包含突变模板7(E328*H_E329*R_A331*BY)+G236D_G237F_S239D_S267V_...

【专利技术属性】
技术研发人员：E，
申请(专利权)人：酵活生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：