ACTRII-ALK4拮抗剂和治疗心力衰竭的方法技术

在一些方面，本公开文本涉及ActRII

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ACTRII
‑
ALK4拮抗剂和治疗心力衰竭的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年6月17日提交的美国临时申请号63/040,400和2021年3月10日提交的美国临时申请号63/159,003的优先权权益。将前述申请的说明书通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0003]心力衰竭(HF)的患病率取决于应用的定义，但是其影响发达国家大约1
‑
2％的成人群体，在年龄为70岁的人中上升至≥10％。在用力时呼吸困难的就诊于基层医疗保健的年龄为65岁的人中，六个中有一个将患有未被认知的HF(主要是HFpEF)。HF在年龄55岁时的终身风险对于男性为33％且对于女性为28％。患有HFpEF的患者的比例的范围为22％至73％，根据以下而定：应用的定义、临床环境(基层医疗保健、医院门诊和入院)、所研究群体的年龄和性别、既往心肌梗死以及公布年份。
[0004]扩张型心肌病，心力衰竭中涉及的许多遗传性心肌病中的一种，定义为左心室扩张和收缩功能障碍的存在。尤其涉及编码细胞骨架、肌节和核被膜蛋白的基因的基因突变占病例的高达35％。最常见的主要症状涉及充血性心力衰竭，但是还可以包括循环衰竭、心律失常和血栓栓塞事件。具有最低射血分数或严重舒张功能障碍的个体的预后最差。慢性心力衰竭的治疗包括改善存活并减少入院的一般心力衰竭药物，即，血管紧张素转换酶抑制剂和β阻断剂。
[0005]因此，存在对用于治疗心力衰竭(例如，遗传性心肌病，包括DCM)的有效疗法的未满足的高需求。因此，本公开文本的目标是提供用于治疗、预防心力衰竭或降低心力衰竭的进展率和/或严重性，特别是治疗、预防一种或多种心力衰竭相关共病或降低一种或多种心力衰竭相关共病的进展率和/或严重性的方法。

技术实现思路

[0006]如本文所述，ActRII
‑
ALK4拮抗剂在治疗心力衰竭方面是有效的。特定地，在与射血分数降低相关的心力衰竭的鼠Mdx模型中，ActRIIB
‑
ALK4异二聚体蛋白质显示心脏保护作用。例如，本文所呈现数据显示，用ActRIIB
‑
ALK4异二聚体治疗对与该心力衰竭模型相关的多种并发症具有积极作用，包括但不限于LV收缩性、肥大、LV壁厚度、心脏重量、收缩功能和心脏损伤的血清生物标记物(例如，cTnI血清水平)。尽管不希望受限于任何具体机制，预期ActRIIB
‑
ALK4异二聚体对心力衰竭的作用主要通过拮抗如由一种或多种配体介导的配体信号传导而引起，所述一种或多种配体与所述ActRIIB
‑
ALK4异二聚体蛋白质结合，并且包括但不限于激活素A、激活素B、GDF8、GDF11、BMP6和/或BMP10(本文中称为“ActRII
‑
ALK4配体”或“ActRII
‑
ALK4配体”)。不管机制如何，根据本文所呈现数据明显的是，ActRIIB
‑
ALK4异二聚体在改善与心力衰竭相关的多种并发症方面具有显著积极作用，并且进一步表明，其他ActRII
‑
ALK4拮抗剂可能也可用于治疗心力衰竭(例如，扩张型心肌病(DCM)、与肌肉萎缩疾病相关的心力衰竭和遗传性心肌病)。
[0007]如本文所公开，术语“ActRII
‑
ALK4拮抗剂”是指可以用于抑制一种或多种ActRII
‑
ALK4配体的信号传导的多种药剂，所述药剂包括例如抑制一种或多种ActRII
‑
ALK4配体(例如，激活素A、激活素B、GDF8、GDF11、BMP6和/或BMP10)的拮抗剂；抑制一种或多种ActRII
‑
ALK4配体相关受体(例如，ActRIIA、ActRIIB、ALK4和ALK7)的拮抗剂；以及抑制一种或多种下游信号传导组分(例如，Smad蛋白，如Smad2和Smad 3)的拮抗剂。要根据本公开文本的方法和用途使用的ActRII
‑
ALK4拮抗剂包括多种形式，例如，ActRII
‑
ALK4配体陷阱(例如，可溶ActRIIA多肽或ActRIIB多肽，包括其变体以及异多聚体和同多聚体)、ActRII
‑
ALK4抗体拮抗剂(例如，抑制激活素A、激活素B、GDF8、GDF11、BMP6、BMP10、ActRIIB、ActRIIA、ALK4和/或ALK7中的一种或多种的抗体)、小分子拮抗剂(例如，抑制激活素A、激活素B、GDF8、GDF11、BMP6、BMP10、ActRIIB、ActRIIA、ALK4和/或ALK7中的一种或多种的小分子)以及核苷酸拮抗剂(例如，抑制激活素A、激活素B、GDF8、GDF11、BMP6、BMP10、ActRIIB、ActRIIA、ALK4和/或ALK7中的一种或多种的核苷酸序列)。
[0008]在某些方面，本公开文本提供包括可溶ActRIIB、ActRIIA、ALK4、ALK7或卵泡抑制素多肽的ActRII
‑
ALK4拮抗剂，其用于通常在与心力衰竭相关的任何过程(例如，扩张型心肌病(DCM)、与肌肉萎缩疾病相关的心力衰竭和遗传性心肌病)中拮抗ActRII
‑
ALK4配体的信号传导。本公开文本的ActRII
‑
ALK4拮抗剂可以拮抗ActRII
‑
ALK4的一种或多种配体，如激活素A、激活素B、GDF8、GDF11、BMP6或BMP10，并且因此可以用于治疗、预防心力衰竭(例如，扩张型心肌病(DCM)、与肌肉萎缩疾病相关的心力衰竭和遗传性心肌病)或者心力衰竭的一种或多种共病(例如动脉高血压、心房颤动、认知功能障碍、糖尿病、高胆固醇血症、铁缺乏、肾功能障碍、代谢综合征、肥胖症、身体去适应作用、钾紊乱、肺病(例如，COPD)和睡眠呼吸暂停)，或降低心力衰竭或心力衰竭的一种或多种共病的进展率和/或严重性。
[0009]在某些方面，要根据本文公开的方法和用途(例如，治疗、预防心力衰竭(例如，扩张型心肌病(DCM)、与肌肉萎缩疾病相关的心力衰竭和遗传性心肌病)或者心力衰竭的一种或多种并发症，或降低心力衰竭或心力衰竭的一种或多种并发症的进展率和/或严重性)使用的ActRII
‑
ALK4拮抗剂是ActRII
‑
ALK4配体陷阱多肽拮抗剂(包括其变体以及其异二聚体和异多聚体)、ActRII
‑
ALK4抗体拮抗剂、ActRII
‑
ALK4多核苷酸拮抗剂和/或ActRII
‑
ALK4小分子拮抗剂。ActRII
‑
ALK4配体陷阱多肽包括能够与一种或多种ActRII
‑
ALK4配体(例如，激活素A、激活素B、GDF8、GDF11、BMP6、BMP10)结合的TGF
‑
β超家族相关蛋白，包括其变体。因此，ActRII
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗与扩张型心肌病(DCM)相关的心力衰竭的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII
‑
ALK4拮抗剂。2.一种治疗、预防与扩张型心肌病(DCM)相关的心力衰竭的一种或多种共病或降低所述一种或多种共病的进展率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII
‑
ALK4拮抗剂。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的方法，其中所述扩张型心肌病是DCM的遗传形式。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述扩张型心肌病选自常染色体隐性DCM、X连锁DCM和线粒体DCM。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述扩张型心肌病与迪谢内肌营养不良(DMD)相关。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中所述扩张型心肌病与抗肌萎缩蛋白(DMD)基因中的一个或多个突变相关。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述患者患有HFrEF心力衰竭。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自以下的一种或多种药剂：终止密码子连读疗法、基于病毒载体的基因疗法、针对外显子跳读的反义寡核苷酸(AON)疗法、Atalurenhas、肌营养相关蛋白过表达疗法、他达拉非、肌生成抑制蛋白抑制剂和细胞疗法。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自以下的一种或多种药剂：rAAV2.5
‑
CMV
‑
微小抗肌萎缩蛋白、SGT
‑
001、rAAVrh74.MHCK7.微型抗肌萎缩蛋白、SRP
‑
9001和GALGT2。10.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自以下的一种或多种药剂：依特普森(SRP
‑
4051)、戈洛迪森(SRP
‑
4053)、卡西默森(SRP
‑
4045)、肽缀合的依特普森(SRP
‑
5051)、SRP
‑
5053、SRP
‑
5045、SRP
‑
5052、SRP
‑
5044、SRP
‑
5050、维托拉森(NS
‑
065/NCNP
‑
01)、NS
‑
089/NCNP
‑
02(外显子跳读44)、DS
‑
5141b(外显子跳读45)、苏沃迪森(WVE
‑
210,201)、德瑞萨泼森(PRO051)、PNA
‑
ssODN、M12
‑
PMO(外显子23跳读)和M12
‑
PMO(外显子10跳读)。11.根据权利要求10所述的方法，其中还向所述患者施用依特普森。12.根据权利要求10所述的方法，其中还向所述患者施用戈洛迪森。13.一种治疗与肌肉萎缩疾病相关的心力衰竭的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII
‑
ALK4拮抗剂。14.一种治疗、预防与肌肉萎缩疾病相关的心力衰竭的一种或多种共病或降低所述一种或多种共病的进展率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII
‑
ALK4拮抗剂。15.根据权利要求13
‑
14中任一项所述的方法，其中所述患者患有HFrEF心力衰竭。16.根据权利要求13
‑
14中任一项所述的方法，其中所述肌肉萎缩疾病是肌营养不良。17.根据权利要求14
‑
16中任一项所述的方法，其中所述肌肉萎缩疾病是选自以下的肌营养不良：贝克肌营养不良(BMD)、先天性肌营养不良(CMD)、迪谢内肌营养不良(DMD)、埃默里
‑
德赖弗斯肌营养不良(EDMD)、面肩胛肱型肌营养不良(FSHD)、肢带型肌营养不良(LGMD)、强直性肌营养不良(DM)、眼咽型肌营养不良(OPMD)和弗里德赖希共济失调肌营养
不良。18.根据权利要求13
‑
17中任一项所述的方法，其中所述肌营养不良是迪谢内肌营养不良(DMD)。19.根据权利要求13
‑
18中任一项所述的方法，其中所述肌营养不良与抗肌萎缩蛋白(DMD)基因中的一个或多个突变相关。20.根据权利要求13
‑
19中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自以下的一种或多种药剂：终止密码子连读疗法、基于病毒载体的基因疗法、针对外显子跳读的反义寡核苷酸(AON)疗法、Atalurenhas、肌营养相关蛋白过表达疗法、他达拉非、肌生成抑制蛋白抑制剂和细胞疗法。21.根据权利要求13
‑
20中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自以下的一种或多种药剂：rAAV2.5
‑
CMV
‑
微小抗肌萎缩蛋白、SGT
‑
001、rAAVrh74.MHCK7.微型抗肌萎缩蛋白、SRP
‑
9001和GALGT2。22.根据权利要求13
‑
20中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自以下的药剂中的一种或多种：依特普森(SRP
‑
4051)、戈洛迪森(SRP
‑
4053)、卡西默森(SRP
‑
4045)、肽缀合的依特普森(SRP
‑
5051)、SRP
‑
5053、SRP
‑
5045、SRP
‑
5052、SRP
‑
5044、SRP
‑
5050、维托拉森(NS
‑
065/NCNP
‑
01)、NS
‑
089/NCNP
‑
02(外显子跳读44)、DS
‑
5141b(外显子跳读45)、苏沃迪森(WVE
‑
210,201)、德瑞萨泼森(PRO051)、PNA
‑
ssODN、M12
‑
PMO(外显子23跳读)和M12
‑
PMO(外显子10跳读)。23.根据权利要求22所述的方法，其中还向所述患者施用依特普森。24.根据权利要求22所述的方法，其中还向所述患者施用戈洛迪森。25.根据权利要求13
‑
15中任一项所述的方法，其中所述肌肉萎缩疾病与选自以下的障碍中的一种或多种相关：肌肉萎缩(例如，脊髓灰质炎后肌肉萎缩(PPMA))、恶病质(例如，心脏性恶病质、AIDS恶病质和癌症恶病质)、营养不良、麻风、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、终末期肾衰竭、肌少症、肺气肿、骨质软化、HIV感染和AIDS。26.根据权利要求13
‑
17中任一项所述的方法，其中所述肌营养不良是肢带型肌营养不良(LGMD)。27.根据权利要求13
‑
17中任一项所述的方法，其中所述肌营养不良与选自以下的基因中的一个或多个突变相关：肌收缩蛋白(MYOT)、核纤层蛋白A/C(LMNA)、小窝蛋白
‑
3(CAV3)、卡配因
‑
3(CAPN3)、Dysferlin(DYSF)、γ
‑
肌聚糖蛋白(SGCG)、α
‑
肌聚糖蛋白(SGCA)、β
‑
肌聚糖蛋白(SGCB)、和/或δ
‑
肌聚糖蛋白(SGCD)、fukutin相关蛋白(FKRP)、阿诺他明
‑
5(ANO5)。28.根据权利要求13
‑
17中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自以下的药剂中的一种或多种：SRP
‑
9003、SRP
‑
9004、SRP
‑
9005、SRP
‑
6004、SRP
‑
9006和LGMD2A。29.根据权利要求13
‑
17中任一项所述的方法，其中所述肌营养不良是弗里德赖希共济失调肌营养不良。30.根据权利要求13
‑
17中任一项所述的方法，其中所述肌营养不良与共济蛋白基因(FXN)中的一个或多个突变相关。31.根据权利要求13
‑
17中任一项所述的方法，其中所述肌营养不良是强直性肌营养不良。32.根据权利要求13
‑
17中任一项所述的方法，其中所述肌营养不良与选自以下的基因
中的一个或多个突变相关：强直性肌营养不良蛋白激酶(DMPK)和CCHC型锌指核酸结合蛋白(CNBP)基因。33.一种治疗与遗传性心肌病相关的心力衰竭的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII
‑
ALK4拮抗剂。34.一种治疗、预防与遗传性心肌病相关的心力衰竭的一种或多种共病或降低所述一种或多种共病的进展率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII
‑
ALK4拮抗剂。35.根据权利要求33
‑
34中任一项所述的方法，其中所述遗传性心肌病选自扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性心肌病、左心室致密化不全性心肌病和限制型心肌病。36.根据权利要求33
‑
35中任一项所述的方法，其中所述遗传性心肌病是扩张型心肌病。37.一种治疗心力衰竭(HF)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII
‑
ALK4拮抗剂。38.一种治疗、预防心力衰竭的一种或多种共病或降低所述一种或多种共病的进展率和/或严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的ActRII
‑
ALK4拮抗剂。39.根据权利要求37
‑
38中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭是遗传性心肌病。40.根据权利要求37
‑
39中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭是扩张型心肌病(DCM)。41.根据权利要求37
‑
40中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭与迪谢内肌营养不良(DMD)相关。42.根据权利要求37
‑
41中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭与抗肌萎缩蛋白(DMD)基因中的一个或多个突变相关。43.根据权利要求37
‑
42中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自以下的一种或多种药剂：终止密码子连读疗法、基于病毒载体的基因疗法、针对外显子跳读的反义寡核苷酸(AON)疗法、Atalurenhas、肌营养相关蛋白过表达疗法、他达拉非、肌生成抑制蛋白抑制剂和细胞疗法。44.根据权利要求37
‑
43中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自以下的一种或多种药剂：rAAV2.5
‑
CMV
‑
微小抗肌萎缩蛋白、SGT
‑
001、rAAVrh74.MHCK7.微型抗肌萎缩蛋白、SRP
‑
9001和GALGT2。45.根据权利要求37
‑
43中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自以下的一种或多种药剂：依特普森(SRP
‑
4051)、戈洛迪森(SRP
‑
4053)、卡西默森(SRP
‑
4045)、肽缀合的依特普森(SRP
‑
5051)、SRP
‑
5053、SRP
‑
5045、SRP
‑
5052、SRP
‑
5044、SRP
‑
5050、维托拉森(NS
‑
065/NCNP
‑
01)、NS
‑
089/NCNP
‑
02(外显子跳读44)、DS
‑
5141b(外显子跳读45)、苏沃迪森(WVE
‑
210,201)、德瑞萨泼森(PRO051)、PNA
‑
ssODN、M12
‑
PMO(外显子23跳读)和M12
‑
PMO(外显子10跳读)。46.根据权利要求45所述的方法，其中还向所述患者施用依特普森。47.根据权利要求45所述的方法，其中还向所述患者施用戈洛迪森。48.根据权利要求37
‑
38中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭与肢带型肌营养不良(LGMD)相关。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述心力衰竭与选自以下的基因中的一个或多个突变相关：肌收缩蛋白(MYOT)、核纤层蛋白A/C(LMNA)、小窝蛋白
‑
3(CAV3)、卡配因
‑
3(CAPN3)、Dysferlin(DYSF)、γ
‑
肌聚糖蛋白(SGCG)、α
‑
肌聚糖蛋白(SGCA)、β
‑
肌聚糖蛋白(SGCB)、和/或δ
‑
肌聚糖蛋白(SGCD)、fukutin相关蛋白(FKRP)、阿诺他明
‑
5(ANO5)。50.根据权利要求48
‑
49中任一项所述的方法，其中还向所述患者施用选自以下的一种或多种药剂：SRP
‑
9003、SRP
‑
9004、SRP
‑
9005、SRP
‑
6004、SRP
‑
9006和LGMD2A。51.根据权利要求37
‑
38中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭与弗里德赖希共济失调肌营养不良相关。52.根据权利要求37
‑
38中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭与共济蛋白基因(FXN)中的一个或多个突变相关。53.根据权利要求37
‑
38中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭与强直性肌营养不良相关。54.根据权利要求37
‑
38中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭与选自以下的基因中的一个或多个突变相关：强直性肌营养不良蛋白激酶(DMPK)和CCHC型锌指核酸结合蛋白(CNBP)基因。55.根据权利要求37
‑
38中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭与肥厚型心肌病(HCM)相关。56.根据权利要求37
‑
38中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭与致心律失常性心肌病(AC)相关。57.根据权利要求37
‑
38中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭与左心室致密化不全性心肌病(LVNC)相关。58.根据权利要求37
‑
38中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭与限制型心肌病(RC)相关。59.根据权利要求37
‑
58中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭是射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述患者具有正常LVEF和≥50％的LVEF。61.根据权利要求59
‑
60中任一项所述的方法，其中所述患者具有升高水平的利尿钠肽。62.根据权利要求37
‑
58中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭是射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)。63.根据权利要求62所述的方法，其中所述患者具有降低的LVEF和<40％的LVEF。64.根据权利要求37
‑
58中任一项所述的方法，其中所述心力衰竭是中间范围射血分数的心力衰竭(HFmrEF)。65.根据权利要求62所述的方法，其中所述患者具有中间范围LVEF和在约40％与约49％之间的LVEF。66.根据权利要求64
‑
65中任一项所述的方法，其中所述患者具有升高水平的利尿钠肽。67.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者患有纽约心脏协会(NYHA)I级HF、NYHA II级HF、NYHA III级HF或NYHA IV级HF。
68.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的NYHA等级。69.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的NYHA等级从IV级降低至III级，从IV级降低至II级，从IV级降低至I级，从III级降低至II级，从III级降低至I级或者从II级降低至I级。70.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者患有美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)A期心力衰竭、ACCF/AHA B期心力衰竭、ACCF/AHA C期心力衰竭或ACCF/AHA D期心力衰竭。71.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者降低所述患者的ACCF/AHA分期。72.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的ACCF/AHA分期从D期降低至C期，从D期降低至B期，从D期降低至A期，从C期降低至B期，从C期降低至A期或者从B期降低至A期。73.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者患有HF合并AMI的Killip分级为I级的心力衰竭、HF合并AMI的Killip分级为II级的心力衰竭、HF合并AMI的Killip分级为III级的心力衰竭或HF合并AMI的Killip分级为IV级的心力衰竭。74.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的HF合并AMI的Killip分级等级。75.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的Killip等级从IV级降低至III级，从IV级降低至II级，从IV级降低至I级，从III级降低至II级，从III级降低至I级或者从II级降低至I级。76.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者具有用于诊断HF的一项或多项主要弗雷明汉标准。77.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者患有选自以下的一种或多种病症：夜间阵发性呼吸困难或端坐呼吸、颈静脉怒张、啰音、X射线摄影心脏肥大、急性肺水肿、S3奔马律、大于16cm水柱的增加的静脉压、大于或等于25秒的循环时间、肝颈静脉反流以及响应于治疗在5天中大于或等于4.5kg的体重减轻。78.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者具有用于诊断HF的一项或多项次要弗雷明汉标准。79.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者患有选自以下的一种或多种病症：双侧踝水肿、夜间咳嗽、普通劳作时呼吸困难、肝肿大、胸腔积液、肺活量从最高记录减小1/3以及心动过速(心率大于120/min)。80.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少两项弗雷明汉主要标准。81.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者具有至少一项主要弗雷明汉标准和至少两项次要弗雷明汉标准。82.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述患者具有的用于心力衰竭的弗雷明汉标准的数量。83.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述患者具有的用于心力衰竭的主要弗雷明汉标准的数量。
84.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述患者具有的用于心力衰竭的次要弗雷明汉标准的数量。85.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者患有选自以下的一种或多种病症：HF的典型症状、不太典型的症状、特异性体征和较低特异性体征。86.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者具有选自以下的一种或多种症状：呼吸急促、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、运动耐力降低、疲劳、疲乏、运动后恢复时间延长以及踝肿胀。87.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者具有选自以下的一种或多种不太典型的症状：夜间咳嗽、哮鸣、胀气感、食欲不振、意识错乱(尤其在老年人中)、抑郁、心悸、头晕、晕厥和俯身呼吸困难。88.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者具有HF的一种或多种体征。89.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者具有选自以下的HF的一种或多种体征：颈静脉压升高、肝颈静脉反流、第三心音(奔马律)、心尖冲动侧移位。在一些实施方案中，患者具有HF的一种或多种较低特异性体征。90.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者具有HF的一种或多种较低特异性体征。91.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者具有选自以下的HF的一种或多种较低特异性体征：体重增加(>2kg/周)、体重减轻(在晚期HF中)、组织消耗(恶病质)、心脏杂音、外周性水肿(踝、骶骨、阴囊)、肺捻发音、进气减少和肺底叩诊浊音(胸腔积液)、心动过速、不规则脉搏、呼吸急促、陈
‑
施呼吸、肝肿大、腹水、手足厥冷、少尿和脉压窄。92.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述患者具有的心力衰竭的体征和/或症状的数量。93.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述患者减少所述患者具有的心力衰竭的体征的数量。94.根据权利要求1
‑
66中任一项所述的方法，其中所述方法减少所述患者具有的心力衰竭的症状的数量。95.根据权利要求1
‑
94中任一项所述的方法，其中所述患者具有如与健康患者相比升高的脑利尿钠肽(BNP)水平。96.根据权利要求95所述的方法，其中所述患者的BNP水平为至少35pg/mL(例如，35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、300、400、500、1000、3000、5000、10,000、15,000或20,000pg/mL)。97.根据权利要求95或权利要求96所述的方法，其中所述方法将所述患者的BNP水平降低至少5％(例如，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。98.根据权利要求95
‑
97中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的BNP水平降低至少5pg/mL(例如，5、10、50、100、200、500、1000或5000pg/mL)。99.根据权利要求1
‑
98中任一项所述的方法，其中所述方法将BNP水平降低至正常水平(即，<100pg/ml)。100.根据权利要求1
‑
95中任一项所述的方法，其中所述患者具有如与健康患者相比升
高的N末端pro
‑
BNP(NT
‑
proBNP)水平。101.根据权利要求100所述的方法，其中所述患者的NT
‑
proBNP水平为至少10pg/mL(例如，10、25、50、100、150、200、300、400、500、1000、3000、5000、10,000、15,000或20,000pg/mL)。102.根据权利要求100或权利要求101所述的方法，其中所述方法将所述患者的NT
‑
proBNP水平降低至少5％(例如，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。103.根据权利要求95
‑
97中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的NT
‑
proBNP水平降低至少10pg/mL(例如，10、25、50、100、200、500、1000、5000、10,000、15,000、20,000或25,000pg/mL)。104.根据权利要求1
‑
103中任一项所述的方法，其中所述方法将NT
‑
proBNP水平降低至正常水平(即，<100pg/ml)。105.根据权利要求1
‑
104中任一项所述的方法，其中所述方法具有如与健康患者相比升高的肌钙蛋白水平。106.根据权利要求105所述的方法，其中所述方法将所述患者的肌钙蛋白水平降低至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。107.根据权利要求1
‑
106中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的左心室肥大。108.根据权利要求107所述的方法，其中所述方法将所述患者的左心室肥大降低至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或至少50％)。109.根据权利要求1
‑
108中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的住院率降低至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。110.根据权利要求1
‑
109中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的心力衰竭的恶化率降低至少1％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。111.根据权利要求1
‑
110中任一项所述的方法，其中所述患者患有左心室(LV)的舒张功能障碍。112.根据权利要求1
‑
111中任一项所述的方法，其中所述患者患有左心室(LV)的收缩功能障碍。113.根据权利要求1
‑
112中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的LV舒张功能增加至少5％(例如，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％)。114.根据权利要求1
‑
113中任一项所述的方法，其中所述患者的射血分数小于45％(例如，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％)。115.根据权利要求1
‑
114中任一项所述的方法，其中所述患者将射血分数增加至正常水平(即，>45％)。116.根据权利要求114或权利要求115所述的方法，其中所述方法将所述患者的心排血
量增加至少5％(例如，5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。117.根据权利要求1
‑
116中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的射血分数增加至少1％(例如，1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％或至少80％)。118.根据权利要求1
‑
117中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述患者的运动能力。119.根据权利要求1
‑
118中任一项所述的方法，其中所述患者的6分钟步行距离为150至400米。120.根据权利要求1
‑
119中任一项所述的方法，其中所述方法增加所述患者的6分钟步行距离。121.根据权利要求1
‑
120中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的6分钟步行距离增加至少10米(例如，至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300或超过400米)。122.根据权利要求1
‑
121中任一项所述的方法，其中所述方法降低所述患者的博格呼吸困难指数(BDI)。123.根据权利要求1
‑
122中任一项所述的方法，其中所述方法将所述患者的BDI降低至少0.5个指数点(例如，至少0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10个指数点)。124.根据权利要求1
‑
123中任一项所述的方法，其中使用超声心动图显像、心脏磁共振成像(CMR)和/或具有心肌延迟强化(LGE)的CMR评估所述患者的心力衰竭。125.根据权利要求1
‑
124中任一项所述的方法，其中针对选自以下的条件中的一种或多种来评估所述患者：LV结构和收缩功能(例如，在乳头肌水平上在胸骨旁短轴观中通过M模式测量)，包括但不限于LV壁厚度(LVWT)、LV质量(LVM)、LV舒张末径(LVEDD)、LV收缩末径(LVESD)、缩短分数(FS)(使用等式FS＝100％
×
[(EDD
‑
ESD)/EDD]来计算)、LV舒张末期容积(LVEDV)、LV收缩末期容积(LVESV)、射血分数(使用等式EF＝100％
×
[(EDV
‑
ESV)/EDV]来计算)、肥大指数(计算为LVM与LVESV的比率)以及相对壁厚度(计算为LVWT与LVESD的比率)。126.根据权利要求1
‑
125中任一项所述的方法，其中使用选自以下的心脏成像来评估所述患者的心力衰竭：多闸门式造影(MUGA)、胸部X线检查、单光子发射计算机体层摄影(SPECT)和放射性核苷酸心室造影、正电子发射体层摄影(PET)、冠状动脉造影以及心脏计算机体层摄影(CT)。127.根据权利要求1
‑
126中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述患者施用另外的支持疗法或活性剂。128.根据权利要求127所述的方法，其中所述另外的支持疗法或活性剂选自：血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、β阻断剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、盐皮质激素/醛固酮受体拮抗剂(MRA)、糖皮质激素、他汀、钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂、植入型心律转复除颤器(ICD)、血管紧张素受体肾胰岛素残基溶酶抑制剂(ARNI)和利尿剂。129.根据权利要求127所述的方法，其中所述另外的活性剂和/或支持疗法选自：苯扎普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利(例如，雷米平)、群多普利、佐芬
普利、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔；氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、非马沙坦、阿齐沙坦、沙普利沙坦、替米沙坦、孕酮、依普利酮and螺内酯、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地夫可特、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、甲基泼尼松、泼尼松、曲安西龙、非奈利酮、阿托伐他汀(Lipitor)、氟伐他汀(Lescol)、洛伐他汀(Mevacor、Altocor)、普伐他汀(Pravachol)、匹伐他汀(Livalo)、斯伐他汀(Zocor)、瑞舒伐他汀(Crestor)、卡格列净、达格列净(例如，Farxiga)、恩格列净、缬沙坦和沙库必曲(肾胰岛素残基溶酶抑制剂)、呋塞米、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氢氯噻嗪、美托拉宗、吲达帕胺、螺内酯/依普利酮、阿米洛利氨苯蝶啶、肼屈嗪和硝酸异山梨酯、地高辛、洋地黄、N
‑
3多不饱和脂肪酸(PUFA)以及I
f
通道抑制剂(例如，伊伐布雷定)。130.根据权利要求1
‑
129中任一项所述的方法，其中所述患者患有选自以下的共病：高龄、贫血、动脉高血压、心房颤动、认知功能障碍、糖尿病、高胆固醇血症、铁缺乏、肾功能障碍、代谢综合征、肥胖症、身体去适应作用、钾紊乱、肺病(例如，COPD)和睡眠呼吸暂停。131.根据权利要求1
‑
130中任一项所述的方法，其中所述ActRII
‑
ALK4拮抗剂包括ActRIIA多肽。132.根据权利要求1
‑
130中任一项所述的方法，其中所述ActRII
‑
ALK4拮抗剂是异多聚体。133.根据权利要求1
‑
132中任一项所述的方法，其中所述ActRIIA多肽包含与在SEQ ID NO:366的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:366的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。134.根据权利要求1
‑
132中任一项所述的方法，其中所述ActRIIA多肽包含与在SEQ ID NO:366的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:367的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。135.根据权利要求1
‑
132中任一项所述的方法，其中所述ActRIIA多肽包含与在SEQ ID NO:366的氨基酸21、22、23、24、25、26、27、28、29或30中的任一个处开始并且在SEQ ID NO:368的氨基酸110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134或135中的任一个处结束的氨基酸序列至少70％、75％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。136.根据权利要求1
‑
135中任一项所述的方法，其中所述ActRIIA多肽是包含ActRIIA多肽结构域和一个或多个异源结构域的融合多肽。137.根据权利要求1
‑
136中任一项所述的方法，其中所述ActRIIA多肽是ActRIIA
‑
Fc融合多肽。
138.根据权利要求136或137中任一项所述的方法，其中所述融合多肽还包含定位于所述ActRIIA多肽结构域与所述一个或多个异源结构域或Fc结构域之间的接头结构域。139.根据权利要求138所述的方法，其中所述接头结构域选自：TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGG和GGGGS。140.根据权利要求137
‑
139中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:380的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。141.根据权利要求137
‑
139中任一项所述的方法，其中所述多肽包含与SEQ ID NO:378的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。142.根据权利要求1
‑
141中任一项所述的方法，其中所述ActRII
‑
ALK4拮抗剂是同二聚体多肽。143.根据权利要求1
‑
141中任一项所述的方法，其中所述ActRII
‑
ALK4拮抗剂是异多聚体多肽。144.根据权利要求143所述的方法，其中所述异多聚体多肽包含ActRIIA多肽和ALK4多肽。145.根据权利要求143所述的方法，其中所述异多聚体多肽包含ActRIIA多肽和ALK7多肽。146.根据权利要求144所述的方法，其中所述ALK4多肽包含与选自SEQ ID NO:84、85、86、87、88、89、92、93、247、249、421、422的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。147.根据权利要求145所述的方法，其中所述ALK7多肽包含与选自SEQ ID NO:120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、133和134的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的氨基酸序列。148.根据权利要求144或146中任一项所述的方法，其中所述ALK4多肽是包含ALK4多肽结构域和一个或多个异源结构域的融合多肽。149.根据权利要求145或147中任一项所述的方法，其中所述ALK7多肽是包含ALK7多肽结构域和一个或多个异源结构域的融合多肽。150.根据权利要求148所述的方法，其中所述ALK4多肽是ALK4
‑
Fc融合多肽。151.根据权利要求149所述的方法，其中所述ALK7多肽是ALK7
‑
Fc融合多肽。152.根据权利要求150所述的方法，其中所述ALK4
‑
Fc融合多肽还包含定位于所述ALK4多肽结构域与所述一个或多个异源结构域或Fc结构域之间的接头结构域。153.根据权利要求151所述的方法，其中所述ALK7
‑
Fc融合多肽还包含定位于所述ALK7多肽结构域与所述一个或多个异源结构域或Fc结构域之间的接头结构域。154.根据权利要求152
‑
153中任一项所述的方法，其中所述接头结构域选自：TGGG、TGGGG、SGGGG、GGGGS、GGG、GGGG、SGGG和GGGGS。155.根据权利要求136、137、148、150或152中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：
a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；c.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；d.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及e.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。156.根据权利要求136、137、149、151或153中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:13的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:14的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；c.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所
述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；d.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及e.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:17的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。157.根据权利要求136、137、148、150或152中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。158.根据权利要求136、137、149、151或153中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:19的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:18的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。159.根据权利要求136、137、148、150或152中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：
a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。160.根据权利要求136、137、149、151或153中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:21的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:20的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。161.根据权利要求136、137、148、150或152中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。162.根据权利要求136、137、149、151或153中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、
92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:23的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:22的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。163.根据权利要求136、137、148、150或152中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:25的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:25的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。164.根据权利要求136、137、149、151或153中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:25的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:25的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:24的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。165.根据权利要求136、137、148、150或152中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列至少75％、80％、85％、
90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。166.根据权利要求136、137、149、151或153中任一项所述的方法，其中所述异多聚体包含选自以下的Fc结构域：a.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域；以及b.所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:27的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:26的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。167.根据权利要求136、137、148、150或152中任一项所述的方法，其中所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。168.根据权利要求136、137、149、151或153中任一项所述的方法，其中所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。169.根据权利要求167所述的方法，其中所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽Fc结构域包含在氨基酸位置132处的半胱氨酸、在氨基酸位置138处的谷氨酸、在氨基酸位置144处的色氨酸以及在氨基酸位置217处的天冬氨酸，并且其中所述ALK4
‑
Fc融合多肽Fc结构域包含在氨基酸位置127处的半胱氨酸、在氨基酸位置144处的丝氨酸、在位置146处的丙氨酸、在氨基酸位置162处的精氨酸、在氨基酸位置179处的精氨酸以及在氨基酸位置185处的缬氨酸。170.根据权利要求168所述的方法，其中所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽Fc结构域包含在氨基酸位置132处的半胱氨酸、在氨基酸位置138处的谷氨酸、在氨基酸位置144处的色氨酸以及在氨基酸位置217处的天冬氨酸，并且其中所述ALK7
‑
Fc融合多肽Fc结构域包含在氨基酸位置127处的半胱氨酸、在氨基酸位置144处的丝氨酸、在位置146处的丙氨酸、在氨基酸位置162处的精氨酸、在氨基酸位置179处的精氨酸以及在氨基酸位置185处的缬氨酸。171.根据权利要求136、137、148、150或152中任一项所述的方法，其中所述ALK4
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域，并且所述ActRIIA
‑
Fc融合多肽
包含与SEQ ID NO:29的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的Fc结构域。172.根据权利要求136、137、149、151或153中任一项所述的方法，其中所述ALK7
‑
Fc融合多肽包含与SEQ ID NO:28的氨基酸序列至少75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：阿塞勒隆制药公司，
类型：发明
国别省市：