取代的盐酸小檗碱衍生物及其合成和抗肿瘤应用制造技术

取代的盐酸小檗碱衍生物及其合成和抗肿瘤应用，属于医药技术领域。取代的盐酸小檗碱衍生物，其结构通式为以下BBR1

【技术实现步骤摘要】
取代的盐酸小檗碱衍生物及其合成和抗肿瘤应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及的取代的盐酸小檗碱衍生物及其合成和抗肿瘤应用，具体涉及对盐酸小檗碱中其中一个甲基进行取代或采用含有硫醚键、硒醚键或二硫键中的一种的取代基取代的盐酸小檗碱衍生物及其合成方法，同时涉及取代的盐酸小檗碱衍生物对肿瘤细胞抑制作用的应用。

技术介绍

[0002]根据报道，硫醚键、硒醚键和二硫键等官能团对肿瘤细胞具有一定抑制作用，并且在肿瘤微环境的作用下，硫醚键和硒醚键被氧化成具有抗肿瘤作用的官能团砜。二硫键在肿瘤微环境作用下被还原成对肿瘤细胞抑制作用较强的的巯基官能团。
[0003]盐酸小檗碱是一种天然存在的异喹啉生物碱，具有一定的抗肿瘤作用，然而盐酸小檗碱在小于等于50μmol浓度下对肿瘤细胞没有抑制作用，同时盐酸小檗碱生物利用度较低。因此，如何进行盐酸小檗碱的改性，改善小檗碱的抗肿瘤作用，同时进一步优化盐酸小檗碱的脂水分配系数，提高小檗碱的生物利用度成为了目前的问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种取代的盐酸小檗碱衍生物及其合成和抗肿瘤应用。其通过对盐酸小檗碱中其中一个甲基进行取代，并且进一步的在取代基中引入硫醚键、硒醚键和二硫键中的一种，从而提高了盐酸小檗碱的生物利用度，优化盐酸小檗碱的脂水分配系数，有效的改善盐酸小檗碱的抗肿瘤作用。
[0005]本专利技术的一种取代的盐酸小檗碱衍生物，其结构通式为以下BBR1
‑
BBR11中的一种：
[0006][0007]式中，R1表示为C1
‑
C10的烷基、或香茅醇基；R表示为单硫、单硒、双硫或双硒；n为1
‑
2的正整数。
[0008]所述的取代的盐酸小檗碱衍生物具体为以下结构中的一种：
[0009][0010][0011]本专利技术还提供了上述取代的盐酸小檗碱衍生物的合成方法，合成路线如下：
[0012][0013]取代的盐酸小檗碱衍生物的合成方法，具体包括如下步骤：
[0014]S1：BBR0(盐酸小檗红碱)的合成
[0015]将盐酸小檗碱升温至160～200℃，并且减压到真空度为20
‑
30mmHg，然后反应30～60min，冷却，通过柱层析纯化，得到盐酸小檗红碱；
[0016]所述的S1中，纯化采用的溶剂，按体积比，二氯甲烷：甲醇＝7：1。
[0017]S2：BBR1的合成
[0018]以DMF作为溶剂，将盐酸小檗红碱、5
‑
溴
‑1‑
戊醇和K2CO3混合，升温至60
‑
90℃反应0.5～2h，通过柱层析纯化，得到BBR1；
[0019]按摩尔比，盐酸小檗红碱：5
‑
溴
‑1‑
戊醇：K2CO3＝1:1.5:3。
[0020]所述的S2中，纯化采用的溶剂，按体积比，二氯甲烷：甲醇＝8:1。
[0021]所述的S2中，按固液比，盐酸小檗红碱：溶剂＝(0.2～0.4)g：10mL。
[0022]S3：
[0023](1)BBR2的合成
[0024]将BBR1和乙酸酐在室温反应1～5h后，冷冻干燥，通过柱层析纯化，得到BBR2；其
中，按摩尔比，BBR1：乙酸酐＝1:5；
[0025]所述的S3的(1)中，纯化采用的溶剂，按体积比，二氯甲烷：甲醇＝10:1。
[0026](2)BBR3～BBR11的合成
[0027]将BBR1采用二氯甲烷溶解后置于0℃，再根据制备的BBR3～BBR11的结构加入对应的中间体A，并加入EDC和DMAP，室温反应1～5h后结束反应，通过柱层析纯化，得到BBR3～BBR11；
[0028]其中,中间体A的结构式为:
[0029]其中，按摩尔比，BBR1：中间体A：EDC：DMAP＝1:1.5：3:20。
[0030]所述的S4的(2)中，纯化采用的溶剂，按体积比，二氯甲烷：甲醇＝10:1。
[0031]本专利技术还提供了一种取代的盐酸小檗碱衍生物在对肿瘤细胞抑制作用药物的应用。
[0032]相比于现有技术，本专利技术的有益效果在于：
[0033]本专利技术的目的通过对盐酸小檗碱中其中一个甲基进行取代，并且进一步的在取代基中引入具有抗肿瘤作用的官能团硫醚键、硒醚键和二硫键等连接到盐酸小檗碱上，提高盐酸小檗碱的抗肿瘤作用，同时优化盐酸小檗碱衍生物的脂水分配系数有利于细胞的摄取。本专利技术在盐酸小檗碱的C
‑
9位脱掉甲氧基得到盐酸小檗红碱，在盐酸小檗红碱C
‑
9的羟基上引入脂肪醇基、或脂肪酯基、或含有硫醚键、硒醚键和二硫键的取代基。制备了一系列的盐酸小檗碱衍生物，提高盐酸小檗碱衍生物对肿瘤细胞的抑制作用。
具体实施方式
[0034]下面结合具体实施例，对本专利技术的具体实施方式作进一步详细描述。应该注意的是，以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的保护范围。
[0035]本专利技术涉及取代的盐酸小檗碱衍生物，化学结构通式为：
[0036][0037]具体地，本专利技术涉及如下的取代的盐酸小檗碱衍生物：
[0038][0039]表1 BBR1～BBR11对应的具体结构
[0040][0041]本专利技术所述取代的盐酸小檗碱衍生物合成路线如下：
[0042][0043]BBR0(盐酸小檗红碱)的合成
[0044]将盐酸小檗碱(3g)置于圆底烧瓶中，升温至180℃，并且减压到真空度为20
‑
30mmHg，然后反应30min，最后通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝7:1)，得到盐酸小檗红碱2.56g。
[0045]9‑
羟基
‑
10
‑
甲氧基
‑
5,6
‑
二氢
‑
[1,3]二氧杂环戊烯[4,5
‑
g]异喹啉[3,2
‑
a]异喹啉
‑7‑
盐.(BBR0)
[0046]收率89％.1H
‑
NMR(DMSO
‑
d6,600MHz):δ9.14(s,1H,C＝CH),8.05(s,1H,C＝CH),7.63(s,1H,C＝CH),7.28(d,1H,J＝6Hz,C＝CH),6.79(s,1H,C＝CH),6.46(d,1H,J＝6Hz,C＝CH),6.10(s,2H,
‑
CH2‑
),4.50(t,2H,J＝6Hz,
‑
CH2‑
),4.10(s,1H,
‑
OH),3.75(s,3H,
‑
OCH3),3.03(t,2H,J＝6Hz,
‑
CH2‑
).
[0047]BBR1的合成
[0048]将盐酸小檗红碱(0.3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构通式为BBR1
‑
BBR11的取代的盐酸小檗碱衍生物：式中，R1表示为C1
‑
C10的烷基、或香茅醇基；R表示为单硫、单硒、双硫或双硒；n为1
‑
2的正整数。2.根据权利要求1所述的取代的盐酸小檗碱衍生物，其特征在于，所述的取代的盐酸小檗碱衍生物具体为以下结构中的一种：3.权利要求1或2所述的取代的盐酸小檗碱衍生物的合成方法，合成路线如下：取代的盐酸小檗碱衍生物的合成方法，具体包括如下步骤：S1：BBR0(盐酸小檗红碱)的合成
将盐酸小檗碱升温至160～200℃，并且减压到真空度为20
‑
30mmHg，然后反应30～60min，冷却，通过柱层析纯化，得到盐酸小檗红碱；S2：BBR1的合成以DMF作为溶剂，将盐酸小檗红碱、5
‑
溴
‑1‑
戊醇和K2CO3混合，升温至60
‑
90℃反应0.5～2h，通过柱层析纯化，得到BBR1；S3：(1)BBR2的合成将BBR1和乙酸酐在室温反应1～5h后，冷冻干燥，通过柱层析纯化，得到BBR2；(2)BBR3～BBR11的合成将BBR1采用二氯甲烷溶解...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，刘传峰，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：