靶向人脂质运载蛋白2的先导化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用技术

一种靶向人脂质运载蛋白2的先导化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用，所述先导化合物具有如下式(I)所示的结构：其中，m为4～12。本发明专利技术的先导化合物或其药学上可接受的盐通过对靶向人脂质运载蛋白2的抑制作用，从而可以实现抗肿瘤免疫治疗作用。以实现抗肿瘤免疫治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
靶向人脂质运载蛋白2的先导化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其涉及靶向人脂质运载蛋白2(lipocalin2，简称为LCN2，又称中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白)的先导化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用。
技术背景
[0002]癌症是危害人类生命健康的主要疾病之一。我国每年新发病例和因肿瘤死亡人数均位于全球第一，且发病率逐年上升，给人民的生命健康和社会的经济发展造成了巨大的压力。目前我国肿瘤治疗药物研发仍落后于主要发达国家。现阶段肿瘤治疗的主要方法包括利用靶向药物精准杀伤肿瘤细胞或激活机体免疫系统，利用免疫系统来抑制肿瘤的发展。因此寻找肿瘤细胞特异性表达或高表达的分子，并开发针对这类分子的靶向药物是肿瘤治疗研究的关键。

技术实现思路

[0003]有鉴于此，本专利技术的主要目的在于提出一种靶向LCN2的先导化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
[0004]为了实现上述目的，作为本专利技术的一个方面，提供了一种靶向LCN2的先导化合物或其药学上可接受的盐，所述先导化合物具有如下式(I)所示的结构：
[0005]其中，m为4～12。
[0006]作为本专利技术的另一个方面，提供了一种上述靶向LCN2的先导化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0007]将化合物(1)与1,1'
‑
(5
‑
氨基
‑
1,3
‑
苯基)二(乙基
‑1‑
酮)反应，生成化合物(2)，
[0008][0009]将所述化合物(2)与氨基胍酸加成盐反应，生成所述先导化合物，
[0010][0011]作为本专利技术的再一个方面，提供了一种药物组合物，包括上述靶向LCN2的先导化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0012]作为本专利技术的又一个方面，提供了一种上述靶向LCN2的先导化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤免疫治疗的药物中的应用。
[0013]作为本专利技术的又一个方面，提供了一种上述靶向LCN2的先导化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制LCN2的药物中的应用。
[0014]基于上述技术方案可知，本专利技术的一种靶向LCN2的先导化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法与应用具有以下有益效果其中之一或其中一部分：
[0015]本专利技术提供的先导化合物或其药学上可接受的盐，通过体外亲和力试验确定了其可以靶向LCN2并可较为稳定地结合至LCN2，并通过体内模型试验验证了二者的相互作用可以有效地抑制肿瘤生长，由此可见，本专利技术的先导化合物或其药学上可接受的盐通过对LCN2的抑制作用，从而可以实现抗肿瘤免疫治疗作用。
附图说明
[0016]图1示出了本专利技术实施例1LCN2表达与肿瘤发生、癌症生存期的关联性结果，其中a为荷瘤小鼠血清中LCN2含量伴随肿瘤发展增加，b为LLC小鼠肺癌细胞系的LCN2基因敲低效率，c为敲低LCN2基因的LLC细胞系细胞生长曲线；d皮下接种敲低LCN2基因的LLC细胞系的荷瘤小鼠皮下肿瘤生长曲线，e至f为LCN2表达与泛癌、胆管癌和胰腺癌患者生存期相关曲线；
[0017]图2示出了本专利技术实施例2原核重组表达载体pET28a
‑
LCN2的构建，人LCN2重组蛋白的表达、纯化和测定结果，其中a为pET28a
‑
LCN2的构建模型，b为不同诱导条件下LCN2蛋白的表达量，c为纯化后LCN2的PAGE电泳纯度结果，d为纯化后LCN2蛋白的Western Blot鉴定结果；
[0018]图3示出了本专利技术实施例3化合物KDX001的合成后鉴定结果，其中a为化合物KDX001的核磁共振氢谱，b为化合物KDX001的质谱；
[0019]图4示出了本专利技术实施例4LCN2蛋白质与化合物KDX001之间相互作用的检测结果，其中a为LCN2
‑
KDX001的核磁共振饱和转移差谱，b为基于热位移测定法得到的LCN2蛋白溶解温度随化合物KDX001浓度之间的关系曲线，c为LCN2蛋白
‑
KDX001相互作用的等温量热滴定曲线；
[0020]图5示出了本专利技术实施例5化合物KDX001治疗小鼠肿瘤模型，其中a为LLC细胞系荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线，b为LLC细胞系荷瘤小鼠的肿瘤组织重量，c为MC38细胞系荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线，d为MC38细胞系荷瘤小鼠的肿瘤组织重量，e为E0771细胞系荷瘤小鼠肿瘤进展的活体成像，f为E0771细胞系荷瘤小鼠的肿瘤组织成像。
具体实施方式
[0021]为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本专利技术作进一步的详细说明。
[0022]在实现本专利技术的过程中发现，通过聚焦肿瘤恶液质形成机理，首先发现了肿瘤恶液质病人血清中显著上调表达LCN2蛋白，这是一种与脂质营养运输相关的蛋白。紧接着发现LCN2蛋白与多种肿瘤相关炎性细胞因子的分泌以及肿瘤病人体重下降成正相关。在动物模型上发现LCN2蛋白可以直接导致小鼠脂肪组织发生萎缩，当缺失或者阻断该分子后，小鼠肿瘤进展明显被抑制且肿瘤恶液质表型得到了有效缓解。因此开发靶向LCN2的小分子药物进行抗肿瘤免疫治疗，对恢复抗肿瘤免疫活力具有重要的实际意义。在此基础上，本专利技术进一步地基于LCN2的结构进行药物设计，筛选得到本专利技术提供的先导化合物，通过体外和体内试验验证了其可较为稳定地结合至LCN2，并通过二者之间的相互作用来有效地抑制肿瘤生长，从而实现抗肿瘤免疫治疗，具有较好应用前景。
[0023]具体而言，根据本专利技术的一些实施例，提供了一种靶向LCN2的先导化合物或其药学上可接受的盐，上述先导化合物具有如下式(I)所示的结构：
[0024]其中，m为4～12。
[0025]根据本专利技术的实施例，LCN2是一种泛癌标志物，具有促进肿瘤相关炎性细胞因子分泌，以及促进肿瘤生长的作用，而上述式(I)所示先导化合物具有显著的LCN2抑制作用，进而起到诱导肿瘤铁死亡和增强抗肿瘤免疫应答的抗肿瘤免疫治疗作用。
[0026]根据本专利技术的实施例，m优选为8，具有合适药物溶解度和靶向LCN2的亲和力，但并不局限于此，在一些实施例中，m例如也可以是4、5、7、10等。
[0027]根据本专利技术的实施例，上述先导化合物的药学上可接受的盐为先导化合物的酸加成盐，使先导化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，可制备本专利技术先导化合物的酸加成盐。优选地，上述先导化合物的酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、碳酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐或磷酸盐等。
[0028]根据本专利技术的实施例，还提供了一种上述靶向LCN2的先导化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0029]步骤A：将化合物1与1,1'
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向人脂质运载蛋白2的先导化合物或其药学上可接受的盐，所述先导化合物具有如下式(I)所示的结构：其中，m为4～12。2.根据权利要求1所述的先导化合物或其药学上可接受的盐，其中，m为8。3.根据权利要求1所述的先导化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述先导化合物的药学上可接受的盐包括盐酸盐、碳酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐或磷酸盐。4.一种如权利要求1至3中任一项所述的靶向人脂质运载蛋白2的先导化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：将化合物(1)与1,1'
‑
(5
‑
氨基
‑
1,3
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苯基)二(乙基
‑1‑
酮)反应，生成化合物(2)，将所述化合物(2)与氨基胍酸加成盐反应，生成所述先导化合物，5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述将化合物(1)与1,1'
‑
(5
‑
氨基
‑
1,3
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苯基)二(乙基
‑1‑
酮)反应包括：将所述化合物(1)、1...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏海明，秦敬坤，周永刚，胡心钰，傅斌清，
申请(专利权)人：中国科学技术大学，
类型：发明
国别省市：