一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用。本发明专利技术通过将截短侧耳素、对甲苯磺酰氯加入甲基叔丁基醚中混合，搅拌下滴加氢氧化钠溶液，回流反应得到中间体1，将中间体1与半胱胺盐酸盐加入四氢呋喃中，在搅拌滴加苄基三丁基氯化铵、氢氧化钠溶液，搅拌反应4～5h，得到中间体2，将中间体2与吲哚酸、催化剂2添加到二氯甲烷中，在室温、搅拌进行酰胺化反应12h～24h，得到截短侧耳素衍生化合物。本发明专利技术截短侧耳素衍生化合物的制备工艺简单，产率高，该类衍生化合物具有较好的体外抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物由细菌引起的感染性疾病。人或动物由细菌引起的感染性疾病。人或动物由细菌引起的感染性疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，尤其涉及一种具有2
‑
氨基乙硫醇和吲哚侧链的截短侧耳素衍生化合物、其药学上可接受的盐、该化合物的制备方法以及该化合物的应用。

技术介绍

[0002]抗菌药物在兽医临床上大量使用及滥用，导致兽医临床上的动物源耐药菌愈来愈严重，动物源耐药菌可以通过食物链传递给人类，使人医临床上出现无药可用的境况。近年来，伴随着抗菌药物使用的大量增加，导致动物源细菌耐药性越来越严重。动物源耐药细菌及其耐药性可以通过食物链等途径传递给人类，影响着人类的生命健康。耐药菌尤其是金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等，严重威胁了人类的健康。因此，研制新的抗耐药菌类药物尤为重要。
[0003]截短侧耳素由高等真菌pleurotusmutiliz(Fr.)Sacc.和pleurotus Passeckeranius Pilat中分离出来的具有抗菌活性的一种双萜类化合物，具有骈合(5
‑6‑
8)三环的一种三环二萜化合物，其分子结构式如下所示：
[0004][0005]研究表明，该类化合物是在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，作用于细菌核糖体50S亚基的23SRNA上，结合位点在肽基转移酶(PTC)的V结构域。其三元母核结合于A位点的活性口袋中，而侧链部分覆盖了tRNA与核糖体结合的P位点，通过抑制细菌蛋白质的合成而达到抑菌目的。截短侧耳素类化合物具有异于临床常见抗菌母核结构，与其它结构类抗菌药之间不易产生交叉耐药性。
[0006]截短侧耳素C
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的酯基结构侧链是进行化学修饰的主要位点，对C
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侧链的结构修饰研究大多都是在保留酯基结构的前提下，对C
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位进行改造，这样能够大大提高其抑菌活性和生物利用度。构效关系表明，C
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位侧链连接一个碱性中心的硫醚基侧链，其衍生物活性就会发生决定性的改进。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术所存在的不足之处，本专利技术的首要目的在于提供一种具有2
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氨基乙硫醇和吲哚侧链的截短侧耳素衍生化合物或其药学上可接受的盐。
[0008]本专利技术的再一目的在于提供上述截短侧耳素衍生化合物的制备方法。
[0009]本专利技术的另一目的在于提供上述截短侧耳素衍生化合物的应用。
[0010]本专利技术是这样实现的，一种具有2
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氨基乙硫醇和吲哚侧链的截短侧耳素衍生化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下式(Ⅰ)所示：
[0011][0012]其中，R1为氢基或甲氧基，R2为氢基或氟基，R3为氢基或甲基。
[0013]本专利技术进一步公开了一种上述截短侧耳素衍生化合物的药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐为截短侧耳素衍生化合物与盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、谷氨酸、天冬氨酸、琥珀酸、柠檬酸或苹果酸形成的盐。
[0014]优选地，截短侧耳素衍生化合物的药学上可接受的盐的化学结构式为：
[0015][0016]本专利技术进一步公开了上述截短侧耳素衍生化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0017](1)将截短侧耳素、对甲苯磺酰氯加入甲基叔丁基醚中混合，搅拌下滴加10mol/L氢氧化钠溶液，55～60℃回流反应1～2h，将反应产物经过冷析、洗涤、干燥，得到如式(II)所示结构的中间体1；
[0018][0019](2)将中间体1与半胱胺盐酸盐加入四氢呋喃中，在35～36℃下搅拌滴加催化剂1苄基三丁基氯化铵、20wt％氢氧化钠溶液，50～55℃搅拌反应4～5h，将反应产物浓缩、萃取、干燥、纯化，得到如下式(Ⅲ)所示结构的中间体2；
[0020][0021](3)将中间体2与吲哚酸、催化剂2添加到二氯甲烷中，在室温、搅拌进行酰胺化反应12h～24h，反应淬灭后，将反应产物经过萃取、干燥、纯化，得到截短侧耳素衍生化合物；其中，所述吲哚酸选自3
‑
吲哚甲酸、1
‑
甲基吲哚
‑3‑
甲酸、6
‑
氟
‑
吲哚
‑3‑
羧酸以及5
‑
甲氧基吲哚
‑3‑
羧酸中的任意一种；所述催化剂2为由DCC、DMAP构成的混合物。
[0022]优选地，在步骤(1)中，所述截短侧耳素、对甲苯磺酰氯、甲基叔丁基醚、氢氧化钠溶液的摩尔体积比为10～15mmol：13～17mmol：12～15mL：2.0～2.5mL；
[0023]所述将反应产物经过冷析、洗涤、干燥具体为：将反应产物冷却至0℃，过滤，将所得白色固体用甲基叔丁基醚冲洗三次，再用去离子水冲洗三次，在45℃下真空干燥。
[0024]优选地，在步骤(2)中，所述中间体1、半胱胺盐酸盐、四氢呋喃、苄基三丁基氯化铵、氢氧化钠溶液的摩尔体积比为7.1～20.8mmol：14.2～41.6mmol：28～80mL：0.7～2.1mmol：5～15mL；
[0025]所述将反应产物浓缩、萃取、干燥、纯化具体为：将反应液浓缩后用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，柱层析按乙酸乙酯/1％二乙胺进行纯化。
[0026]优选地，在步骤(3)中，所述中间体2、各种吲哚甲酸、催化剂2、二氯甲烷的摩尔体积比为1.1～1.3mmol：1.3～1.6mmol：1.8～2.3mmol：10～20mL；
[0027]所述催化剂2中DCC、DMAP的摩尔比为1.3～1.6mmol：0.5～0.7mmol；
[0028]所述淬灭通过饱和碳酸氢钠溶液进行淬灭，所述萃取通过二氯甲烷萃取，所述干燥通过无水硫酸钠，所述纯化通过柱层析进行纯化。
[0029]本专利技术进一步公开了上述截短侧耳素衍生化合物或截短侧耳素衍生化合物的药学上可接受的盐在制备治疗感染性疾病的抗菌药物中的应用。
[0030]本专利技术进一步公开了一种抗菌药物，该药物包括所述截短侧耳素衍生化合物和/或一种或多种该截短侧耳素衍生化合物在药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0031]本专利技术进一步公开了又一种抗菌药物，该药物包括所述药学上可接受的盐和/或该盐在药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0032]本专利技术克服现有技术的不足，提供一种截短侧耳素衍生化合物及其制备方法与应用。本专利技术截短侧耳素衍生化合物的合成路线如下式所示：
[0033][0034]其中，R1为氢基或甲氧基，R2为氢基或氟基，R3为氢基或甲基。
[0035]相比于现有技术的缺点和不足，本专利技术具有以下有益效果：
[0036](1)本专利技术通过取代、酰胺化反应获得具有2
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氨基乙硫醇和吲哚结构的截短侧耳素衍生化合物，对这些化合物进行广泛的抗菌活性筛选，首次发现该类衍生化合物具有较好的体外抗菌活性，特别适合作为新型抗菌药物用于防治人或动物由细菌引起的感染性疾病，尤其对革本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有2
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氨基乙硫醇和吲哚侧链的截短侧耳素衍生化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下式(Ⅰ)所示：其中，R1为氢基或甲氧基，R2为氢基或氟基，R3为氢基或甲基。2.一种权利要求1所述的截短侧耳素衍生化合物的药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为截短侧耳素衍生化合物与盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、富马酸、马来酸、草酸、丙二酸、谷氨酸、天冬氨酸、琥珀酸、柠檬酸或苹果酸形成的盐。3.如权利要求2所述的药学上可接受的盐，其特征在于，截短侧耳素衍生化合物的药学上可接受的盐的化学结构式为：4.权利要求1所述截短侧耳素衍生化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)将截短侧耳素、对甲苯磺酰氯加入甲基叔丁基醚中混合，搅拌下滴加10mol/L氢氧化钠溶液，55～60℃回流反应1～2h，将反应产物经过冷析、洗涤、干燥，得到如式(II)所示结构的中间体1；(2)将中间体1与半胱胺盐酸盐加入四氢呋喃中，在35～36℃下搅拌滴加催化剂1苄基三丁基氯化铵、20wt％氢氧化钠溶液，50～55℃搅拌反应4～5h，将反应产物浓缩、萃取、干燥、纯化，得到如下式(Ⅲ)所示结构的中间体2；
(3)将中间体2与吲哚酸、催化剂2添加到二氯甲烷中，在室温、搅拌进行酰胺化反应12h～24h，反应淬灭后，将反应产物经过萃取、干燥、纯化，得到截短侧耳素衍生化合物；其中，所述吲哚酸选自3
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吲哚甲酸、1
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甲基吲哚
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甲酸、6
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氟
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吲哚
‑3‑
羧酸以及5
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甲氧基吲哚
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羧酸中的任意一种；所述催化剂2为由DCC、DMAP构成的混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑勇，李准，刘希望，秦哲，杨亚军，白莉霞，李世宏，葛闻博，
申请(专利权)人：中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，
类型：发明
国别省市：