一种高效Fmoc-Ser(tBu)-OH的工业化生产方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及一种高效Fmoc

【技术实现步骤摘要】
一种高效Fmoc
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Ser(tBu)
‑
OH的工业化生产方法


[0001]本专利技术涉及有机化学合成领域，具体涉及一种高效Fmoc
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Ser(tBu)
‑
OH的工业化生产方法。

技术介绍

[0002]Fmoc
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Ser(tBu)
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OH，中文别名：FMOC
‑
O
‑
叔丁基
‑
L
‑
丝氨酸
[0003]分子式C
22
H
25
NO5，分子量：383.44。
[0004]化学结构式：
[0005][0006]Fmoc
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Ser(tBu)
‑
OH是合成多肽，特别是固相法合成多肽的重要中间体。广泛应用于医药、生物化学、食品和化妆品等多种产品的合成中，常见用于多种药物的合成。中国专利技术专利CN109265370A公开了Fmoc
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Ser(tBu)
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OH的制备方法。该方法通过高氯酸/醋酸叔丁酯引入叔丁基，高氯酸具有强酸性，强氧化性，具有较大的安全隐患，购买和使用都受到限制。
[0007]国内外市场对Fmoc
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Ser(tBu)
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OH需求量较大，目前国内生产的目标不能满足高端药物合成的需求。另外传统的Fmoc
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Ser(tBu)
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OH制备方法还存在制造成本高，得到的产品纯度不够高等问题。因此，如何优化Fmoc
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Ser(tBu)
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OH的生产工艺，降低生产成本，得到高纯度的产品是目前亟需解决的问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术要解决的技术问题是：提供一种高效Fmoc
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Ser(tBu)
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OH的工业化生产方法。
[0009]为了解决上述问题，本专利技术提供的技术方案如下：
[0010]一种高效Fmoc
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Ser(tBu)
‑
OH的工业化生产方法，包括如下步骤：
[0011](1)向反应容器中加入甲醇和L
‑
丝氨酸，降温滴加SOCl2，加完后升温反应，得到L
‑
丝氨酸甲酯盐酸盐；
[0012](2)L
‑
丝氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂，再加酸做催化剂，通入异丁烯反应，反应结束后直接加入NaOH皂化，得到O
‑
叔丁基L
‑
丝氨酸的水溶液；
[0013](3)向得到O
‑
叔丁基L
‑
丝氨酸的水溶液加入乙酸乙酯和碱，再加入9
‑
芴甲基
‑
N
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琥珀酰亚胺基碳酸酯，调节pH，反应后酸化萃取得到最终产物Fmoc
‑
Ser(tBu)
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OH；
[0014]化学反应方程式如下：
[0015][0016]优选的，所述步骤(2)中的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸。
[0017]优选的，所述步骤(2)中的溶剂选自二氯甲烷或乙二醇二甲醚。所述溶剂的用量为L
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丝氨酸甲酯盐酸盐重量的3～10倍；进一步的，所述溶剂的用量为L
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丝氨酸甲酯盐酸盐重量的5～10倍。
[0018]优选的，所述步骤(2)中L
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丝氨酸甲酯盐酸盐、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：1～8：1～5。进一步的，L
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丝氨酸甲酯盐酸盐、异丁烯与催化剂的摩尔比为1：2～4：1～3。
[0019]优选的，所述步骤(2)中液碱为质量分数20％
‑
40％的NaOH水溶液，皂化的温度是10～30℃。
[0020]优选的，所述步骤(3)中碱性条件是通过加入碱调节体系pH实现的，优选加入无机碱例如碳酸钠、碳酸钾；具体的，碱性条件是指pH范围为8～9。
[0021]优选的，所述步骤(3)中Fmoc
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OSU与步骤(2)中L
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丝氨酸甲酯盐酸盐的加入量摩尔比为0.8～1.2：1。
[0022]优选的，所述步骤(3)中的目标产物通过重结晶纯化，所述重结晶纯化使用的溶剂为石油醚、乙醇、甲醇、异丙醇或正丙醇。
[0023]本专利技术中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
[0024]本专利技术提供的Fmoc
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Ser(tBu)
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OH的工业化生产方法能够高效、稳定地生产出高品质的Fmoc
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Ser(tBu)
‑
OH，纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％，避免了中间体的纯化，且反应过程相对较好控制；相对现有技术，具有工艺安全性高，绿色环保，反应条件温和，易操作，制得产品纯度高的特点，适合工业化大规模生产。
附图说明
[0025]图1为本专利技术具体实施方式得到的Fmoc
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Ser(tBu)
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OH的氢谱。
具体实施方式
[0026]以下结合实例说明本专利技术，但不限制本专利技术。在本领域内，技术人员对本专利技术所做的简单替换或改进均属于本专利技术所保护的技术方案内。
[0027]实施例1：
[0028]1.L
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丝氨酸甲酯盐酸盐的合成
[0029]向干燥洁净的1000L反应釜中抽入甲醇500Kg，然后加入L
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丝氨酸50Kg，搅拌下降温至0℃，滴加二氯亚砜85Kg，滴加完毕后升温至50
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60℃反应5～6小时反应结束，减压浓缩
到干得到L
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丝氨酸甲酯盐酸盐75Kg。
[0030]2.O
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叔丁基L
‑
丝氨酸的合成
[0031]向干燥洁净的2000L反应釜中抽入二氯甲烷600Kg，搅拌下加入L
‑
丝氨酸甲酯盐酸盐75Kg，再加入硫酸51kg，加完降温至0
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5℃，通异丁烯60kg，通完搅拌反应，温度缓慢升至10
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20℃反应10小时。反应结束后10
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20℃滴加250Kg的30％的液碱，滴完后继续搅拌反应2小时小时，静置分层，收集水层。
[0032]3.Fmoc
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Ser(tBu)
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OH的合成
[0033]水层加乙酸乙酯400Kg，用碳酸钠控制pH至8
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9，加Fmoc
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OSU 145kg反应至O
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叔丁基L
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丝氨酸反应完。反应完，用盐酸调pH值至4
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5，静置分层，收集有机层，水层再本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高效Fmoc
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Ser(tBu)
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OH的工业化生产方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)向反应容器中加入甲醇和L
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丝氨酸，降温滴加SOCl2，加完后升温反应，得到L
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丝氨酸甲酯盐酸盐；(2)L
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丝氨酸甲酯盐酸盐溶于溶剂，再加酸做催化剂，通入异丁烯反应，反应结束后直接加入NaOH皂化，得到O
‑
叔丁基L
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丝氨酸的水溶液；(3)向得到O
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叔丁基L
‑
丝氨酸的水溶液加入乙酸乙酯和碱，再加入9
‑
芴甲基
‑
N
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琥珀酰亚胺基碳酸酯，调节pH，反应后酸化萃取得到最终产物Fmoc
‑
Ser(tBu)
‑
OH；化学反应方程式如下：2.如权利要求1所述的生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中的催化剂选自硫酸或对甲苯磺酸。3.如权利要求1所述的生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂选自二氯甲烷或乙二醇二甲醚...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉琴，詹玉进，曹焕岩，刘文庆，
申请(专利权)人：常州吉恩药业有限公司，
类型：发明
国别省市：