一种结合雌激素片及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种结合雌激素片剂，该片剂由缓释片芯和包衣层组成，所述缓释片芯包含结合雌激素和至少两种缓释骨架材料，所述缓释骨架材料为不同型号的羟丙基甲基纤维素组合物。本发明专利技术的结合雌激素片剂与原研制剂Premarin不仅在体外释放行为一致，而且能够达到体内生物等效，本发明专利技术的片剂还有效避免了原研制剂糖衣层容易破裂的问题，具有良好的存储稳定性。具有良好的存储稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种结合雌激素片及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种结合雌激素片。

技术介绍

[0002]结合雌激素(Conjugated Estrogens，CE)，又名共轭雌激素，是一种从妊娠期牝马尿中提取的天然混合雌激素。这些激素是一类结构比较相似的甾体类化合物，其主要成分为雌酮硫酸钠(Sodium Estrone Sulfate，SESS)、马烯雌酮硫酸钠(Sodium Equilin Sulfate，SEQS)等十种以上硫酸酯钠盐结合存在的雌激素，以及结合孕激素与结合态雄激素等。美国药典和中国药品标准均要求控制10种组份的含量在一定的比例。其中雌酮硫酸钠和马烯雌酮硫酸钠是含量最高的活性成分。
[0003]美国惠氏公司早在1942年就上市了结合雌激素片剂，英文商品名为Premarin，中文商品名为倍美力。1986年，倍美力因在预防绝经后骨质疏松症方面的明确疗效，由FDA批准用于绝经后骨质疏松症的预防。目前已有结合雌激素片剂、阴道软膏剂和注射粉针剂三种剂型，主要用于激素替代疗法(Hormone Replacement Therapy，HRT)，为绝经后期妇女补充雌激素。口服结合雌激素是绝经后激素治疗中最常用的雌激素制剂，可单独使用或与孕激素联用，用于治疗更年期早期症状，例如潮热，阴道炎，失眠和情绪障碍。
[0004]虽然目前市售结合雌激素片剂(Premarin)能够取得良好的治疗效果，但是该片剂存在药物释放不稳定、贮藏期间片剂包衣容易破裂等问题。此外，市售结合雌激素片剂采用糖包衣，工艺较为复杂耗时，批间差异较大，产品质量控制较难。
[0005]目前暂未检索到与原研制剂Premarin体外释放行为一致且体内生物等效，适合工业化大生产的结合雌激素缓释制剂。

技术实现思路

[0006]为解决上述技术问题，本专利技术包括以下几个方面：
[0007]本专利技术的第一方面提供一种结合雌激素片剂，所述片剂由缓释片芯和包衣层组成，所述缓释片芯包含结合雌激素和至少两种缓释骨架材料，所述结合雌激素片剂与原研制剂Premarin生物等效。
[0008]优选的，所述缓释骨架材料为不同型号的羟丙基甲基纤维素组合物。更优选的，所述缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的组合物。
[0009]优选的，所述羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的重量比为3:1
‑
1:1。更优选的，所述羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的重量比为2:1。
[0010]优选的，所述缓释骨架材料占缓释片芯的重量百分比为20
‑
40％。更优选的，所述缓释骨架材料占缓释片芯的重量百分比为25
‑
35％。进一步优选的，所述缓释骨架材料占缓释片芯的重量百分比为30％。
[0011]优选的，所述结合雌激素占缓释片芯的重量百分比为0.1
‑
1％。更优选的，所述结合雌激素占缓释片芯的重量百分比为0.1
‑
0.5％。进一步优选的，所述结合雌激素占缓释片
芯的重量百分比为0.1
‑
0.3％。
[0012]优选的，所述缓释片芯还包含填充剂、粘合剂和润滑剂。
[0013]优选的，所述填充剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或多种。更优选的，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖中的一种或多种。进一步优选的，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖的组合物。
[0014]优选的，所述乳糖和微晶纤维素的重量比为3:1
‑
1:1。更优选的，所述乳糖和微晶纤维素的重量比为2.5:1
‑
1.5:1。更优选的，所述乳糖和微晶纤维素的重量比为2.2:1
‑
1.8:1。
[0015]优选的，所述填充剂占缓释片芯的重量百分比为50
‑
80％。更优选的，所述填充剂占缓释片芯的重量百分比为60
‑
70％。进一步优选的，所述填充剂占缓释片芯的重量百分比为63
‑
67％。
[0016]优选的，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙基纤维素、淀粉中的一种或多种。更优选的，所述粘合剂为聚维酮。
[0017]优选的，所述粘合剂占缓释片芯的重量百分比为1
‑
10％。更优选的，所述粘合剂占缓释片芯的重量百分比为3
‑
8％。进一步优选的，所述粘合剂占缓释片芯的重量百分比为5％。
[0018]优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石中的一种或多种。更优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0019]优选的，所述润滑剂占缓释片芯的重量百分比为0.1
‑
1.0％。更优选的，所述润滑剂占缓释片芯的重量百分比为0.3
‑
0.8％。进一步优选的，所述润滑剂占缓释片芯的重量百分比为0.5％。
[0020]优选的，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1
‑
1％、缓释骨架材料20
‑
40％、填充剂50
‑
80％、粘合剂1
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10％和润滑剂0.1
‑
1％。
[0021]更优选的，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1
‑
0.5％、缓释骨架材料25
‑
35％、填充剂60
‑
70％、粘合剂3
‑
8％和润滑剂0.3
‑
0.8％。
[0022]进一步优选的，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1
‑
0.3％、缓释骨架材料30％、填充剂63
‑
67％、粘合剂5％和润滑剂0.5％。
[0023]进一步优选的，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1
‑
0.3％、羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的组合物30％、微晶纤维素和乳糖的组合物63
‑
67％、聚维酮5％和硬脂酸镁0.5％。
[0024]最优选，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1
‑
0.3％、羟丙基甲基纤维素K100LV 20％、羟丙基甲基纤维素K15M 10％、微晶纤维素20％、乳糖43
‑
45％、聚维酮5％和硬脂酸镁0.5％。
[0025]优选的，所述包衣层为欧巴代。
[0026]优选的，所述包衣层占缓释片芯的重量百分比为2
‑
10％。更优选的，所述包衣层占缓释片芯的重量百分比为4
‑
8％。进一步优选的，所述包衣层占缓释片芯的重量百分比6％。
[0027]优选的，所述结合雌激素片剂与相同规格的原研制剂Premarin的相似因子f2值大于50。更优选的，优选的，所述结合雌激本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结合雌激素片剂，其特征在于，所述片剂由缓释片芯和包衣层组成，所述缓释片芯包含结合雌激素和至少两种缓释骨架材料，所述结合雌激素片剂与原研制剂Premarin生物等效。2.根据权利要求1所述的结合雌激素片剂，其特征在于，所述缓释骨架材料为不同型号的羟丙基甲基纤维素组合物。3.根据权利要求2所述的结合雌激素片剂，其特征在于，所述缓释骨架材料为羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的组合物。4.根据权利要求3所述的结合雌激素片剂，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素K100LV和羟丙基甲基纤维素K15M的重量比为3:1
‑
1:1。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的结合雌激素片剂，其特征在于，所述缓释片芯还包含填充剂、粘合剂和润滑剂。6.根据权利要求5所述的结合雌激素片剂，其特征在于，所述缓释片芯中包含以下重量百分比的组分：结合雌激素0.1
‑
1％、缓释骨架材料20
‑
40％、填充剂50
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80％、粘合剂1
‑
10％和...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄晓敏，胡帅杰，郭晓烽，赵传健，
申请(专利权)人：南通联亚药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：