具有骨靶向功能的聚合物及其制备方法和用途、纳米载体及其制备方法技术

本申请公开了一种具有骨靶向功能的聚合物及其制备方法和用途、纳米载体及其制备方法，涉及药物制剂技术领域；本申请提供的聚合物具有骨靶向功能，并以该聚合物为稳定剂制备得到纳米载体，所述纳米载体一方面可通过环糊精的包合作用明显提高维生素D3的稳定性，另一方面可通过双膦酸盐与骨内羟磷灰石的强亲和力达到骨靶向递送以提高药物在骨质部位富集的目的，可实现双膦酸盐、钙与维生素D3共同递送，提高患者顺应性。提高患者顺应性。提高患者顺应性。

【技术实现步骤摘要】
具有骨靶向功能的聚合物及其制备方法和用途、纳米载体及其制备方法


[0001]本申请涉及药物制剂
，具体涉及一种具有骨靶向功能的聚合物及其制备方法和用途、纳米载体及其制备方法。

技术介绍

[0002]骨质疏松症是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质等比例地不断减少，骨脆性增加和骨折危险度增高的一种全身骨代谢障碍的疾病。
[0003]目前临床上治疗骨质疏松的药物种类繁多，常用的主要是钙剂、雌激素、双膦酸盐类、维生素及其活性类似物等。其中，钙类能够促进骨的形成，保持骨骼强度，可使骨质疏松症状减轻，但不足以防止骨质的流失，过量补钙还会有高钙血症的危险。双膦酸盐为氨基二膦酸盐骨吸收抑制剂，与骨内羟磷灰石有强亲和力，能进入骨基质羟磷灰石晶体中，能抑制破骨细胞活性，并通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用，具有抗骨吸收活性强，无骨矿化抑制作用的特点，是骨质疏松一线治疗药物。但是，双膦酸盐药物具有早期抑制骨重吸收的作用，导致低血钙症，尤其在维生素D3缺乏的患者极其明显。治疗过程中新骨形成所需的钙需从食物或钙剂补充，而维生素D3可以促进肠道内钙的吸收，并提高血钙浓度，恰能对抗双膦酸盐的这种副作用。因此，骨质疏松患者在服用双膦酸盐的同时补充适量的维生素D3和钙质是很有必要的。但需注意的是，维生素D3为高活性物质，含维生素D3的口服制剂规格很小，制剂中维生素D3的含量均匀度难以保证。维生素D3对光、氧气、高温均不稳定，因此制备合格的含维生素D3口服制剂，具有相当大的挑战性。
[0004]目前市面上已有双膦酸盐与维生素D3的复方制剂在售，但缺乏双膦酸盐、维生素D3、钙剂合用的研究，将双膦酸盐、维生素D、钙剂制成稳定的复方制剂，可以缓解服用双膦酸盐产生的副作用，还能促进钙的吸收，防治骨质疏松症状，并能方便患者使用，毒副作用小，安全性高，有广阔的市场前景和巨大的市场开发潜力。1986年Pierce等明确提出了骨靶向的概念，即将药物与骨靶向载体偶联，使该化合物分子具有沉积于骨并掺和到羟基磷灰石晶体的趋势，同骨钙具有结合能力，提高局部骨组织的药物浓度。双膦酸盐由于其具有亲骨性的双膦酸头基，也常用于骨靶向载体的研究。因此，若在研究双膦酸盐、维生素D3、钙剂合用时，借助双膦酸盐的骨靶向作用，则将进一步增大该制剂的应用前景。

技术实现思路

[0005]为克服现有技术的缺陷，本申请提供了一种具有骨靶向功能的聚合物及其制备方法和用途、纳米载体及其制备方法，本申请提供的聚合物具有骨靶向功能，并以该聚合物为稳定剂制备得到纳米载体，所述纳米载体一方面可通过环糊精的包合作用明显提高维生素D3的稳定性，另一方面可通过双膦酸盐与骨内羟磷灰石的强亲和力达到骨靶向递送以提高药物在骨质部位富集的目的，可实现双膦酸盐、钙与维生素D3共同递送，提高患者顺应性。
[0006]为实现上述目的，本申请提出以下技术方案：
[0007]第一方面，本申请提供了一种具有骨靶向功能的聚合物，所述聚合物具有如式I所示结构式：
[0008][0009]其中，n<25且n为整数。
[0010]作为优选的技术方案，本申请的聚合物的分子量<10kDa。
[0011]本申请提供的的聚合物(透明质酸钠
‑
阿仑膦酸钠接枝聚合物)具有骨靶向功能。
[0012]第二方面，本申请提供了如第一方面所述的具有骨靶向功能的聚合物的制备方法，所述制备方法包括：
[0013](1)将透明质酸、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N
‑
羟基琥珀酰亚胺溶于磷酸缓冲盐溶液中，冰浴反应后转移至室温反应，得到A液；
[0014](2)将双膦酸盐溶于氢氧化钠溶液中，再加入水，待双膦酸盐完全溶解后，调节pH至碱性，置于冰浴上搅拌，得到B液；
[0015](3)将A液滴加至B液中，滴加结束后将反应液在冰浴搅拌后转移至恒温水浴中搅拌，反应结束后将反应液冻干、分离纯化后得到所述聚合物。
[0016]作为优选的技术方案，本申请的聚合物的分子量<10kDa。由于聚合物的分子量过大不利于反应进行，本申请通过直接选用小于10kDa的透明质酸作为反应原料，透明质酸是由二糖组成的聚合物，二糖分子量约为400，若控制透明质酸的分子量<10kDa，则n<25。
[0017]作为优选的技术方案，所述分离纯化步骤包括：
[0018]将冻干后的反应液复溶于丙酮中，离心除去溶液中的混悬物后，氮气吹干得到淡黄色油状物；
[0019]将淡黄色油状物复溶于水中，透析后经预冻、冻干处理后即得所述聚合物。
[0020]作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述冰浴反应的温度为0～5℃，优选为0～3℃，更优选为0℃；
[0021]所述冰浴反应的时间为20～60min，优选为25～40min，更优选为30min；
[0022]所述室温反应的时间为20～60min，优选为25～40min，更优选为30min。
[0023]作为优选的技术方案，所述碱性的pH为7～10，优选为7～9，更优选为7～8。
[0024]作为优选的技术方案，步骤(3)中，所述冰浴搅拌的温度为0～5℃，优选为0～3℃，更优选为0℃；所述冰浴搅拌的时间为0.5～3h，优选为0.5～2h，更优选为1h；所述恒温水浴的温度为35～40℃，优选为37℃；所述恒温水浴搅拌时间≥24h。
[0025]作为优选的技术方案，步骤(3)中，所述冻干温度为
‑
90～
‑
70℃，优选为
‑
80℃。
[0026]本申请中，透析步骤可采用本领域常用的透析手段，具体地，例如：
[0027]将淡黄色油状物复溶于水中，装入透析袋(Mw＝5000道尔顿)置于大量水中透析5天，期间每天换水3
‑
5次；透析液于
‑
80℃预冻过夜，冻干后即可得到白色絮状的聚合物。
[0028]本申请中，所述水优选为超纯水。
[0029]第三方面，本申请提供了如第一方面所述的具有骨靶向功能的聚合物在制备用于治疗骨质疏松的药物中的用途。
[0030]第四方面，本申请还提供了一种用于治疗骨质疏松的纳米载体，所述纳米载体包括内核和包覆在所述内核表面的稳定剂；
[0031]其中，所述内核以钙离子为金属中心，以包合了维生素D3的含有路易斯酸端基的环糊精为有机配体；
[0032]所述稳定剂为第一方面所述的聚合物。
[0033]具体可参见附图1，图1中，CD为环糊精。本申请以该聚合物为稳定剂制备得到纳米载体，所述纳米载体一方面可通过环糊精的包合作用明显提高维生素D3的稳定性，另一方面可通过双膦酸盐与骨内羟磷灰石的强亲和力达到骨靶向递送以提高药物在骨质部位富集的目的，可实现双膦酸盐、钙与维生素D3共同递送，提高患者顺应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有骨靶向功能的聚合物，其特征在于，所述聚合物具有如式I所示结构式：其中，n<25且n为整数。2.一种如权利要求1所述的具有骨靶向功能的聚合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：(1)将透明质酸、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺和N
‑
羟基琥珀酰亚胺溶于磷酸缓冲盐溶液中，冰浴反应后转移至室温反应，得到A液；(2)将双膦酸盐溶于氢氧化钠溶液中，再加入水，待双膦酸盐完全溶解后，调节pH至碱性，置于冰浴上搅拌，得到B液；(3)将A液滴加至B液中，滴加结束后将反应液在冰浴搅拌后转移至恒温水浴中搅拌，反应结束后将反应液冻干、分离纯化后得到所述聚合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述分离纯化步骤包括：将冻干后的反应液复溶于丙酮中，离心除去溶液中的混悬物后，氮气吹干得到淡黄色油状物；将淡黄色油状物复溶于水中，透析后经预冻、冻干处理后即得所述聚合物。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述冰浴反应的温度为0～5℃，时间为20～60min；所述室温反应的时间为20～60min和/或，步骤(3)中，所述冰浴搅拌的温度为0～5℃，时间为0.5～3h；所述恒温水浴的温度为35～40℃，搅拌时间≥24h；和/或，步骤(3)中，所述冻干温度为
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90～
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70℃。5.如权利要求1所述的具有骨靶向功能的聚合物在制备用于治疗骨质疏松的药物中的用途。6.一种用于治疗骨质疏松的纳米载体，其特征在于，所述纳米...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨婵珍，
申请(专利权)人：广州汇元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：