一种制备2,6-二氯嘌呤的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备２，６－二氯嘌呤的简易方法。此方法以２－氨基－６－氯嘌呤为起始原料，经重氮化反应一步制得２，６－二氯嘌呤。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,6－二氯嘌呤的方法
本专利技术涉及有机化学领域，具体而言，本专利技术提供了，6-二氯嘌呤的简易方法。2，6-二氯嘌呤是合成核苷类化合物，如抗癌药氟达拉滨(Fludarabine)的重要中间体，在医药化工领域中具有重要的利用价值。现有技术中已经公开了多种制备2，6-二氯嘌呤的方法，例如，Bitterli P(Helv.Chim Acta.1951，34835)以4-氨基-2，6-二羟基嘧啶起始原料，经硝化、氯化、还原、环合制备2，6-二氯嘌呤，该合成方法反应步骤长，总收率低，其中氯化收率仅32％，环合仅51％，缺乏实际应用价值；Kawashima H(Bull.Chem.Soc.Jpn.1967，40639)以次黄嘌呤1-N-氧化物为起始原料，经氯化制得2，6-二氯嘌呤，该方法原料来源困难；Singh PK(Indin J.Chem.1986，25B(8)823)以2，6-二巯基嘌呤为起始原料，用氯气氯化制备2，6-二氯嘌呤，该方法原料2，6-二巯基嘌呤的制备步骤长、污染严重，用氯气氯化较麻烦，缺乏工业化生产价值。因此，人们需要一种简单和具有工业化生产价值的制备2，6-二氯嘌呤的方法。本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一条适合于工业化生产的简便和经济的制备2，6-二氯嘌呤的方法。本专利技术以2-氨基-6-氯嘌呤(其制备方法可参照欧洲专利EP433846或欧洲专利EP543095)为起始原料，经重氮化一步反应制备2，6-二氯嘌呤，其反应路线如下 本专利技术的方法包括在氯化物存在下将2-氨基-6-氯嘌呤与亚硝酸反应制备得到2，6-二氯嘌呤。其中亚硝酸由亚硝酸盐与酸反应生成。具体步骤为将2-氨基-6-氯嘌呤加到含有氯化物的酸中，冷却，加入亚硝酸盐，经重氮化反应制得2，6-二氯嘌呤。其中氯化物为氯化物水溶液，如氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙、氯化锂、氯化镁、氯化铝或氯化铵等的水溶液；酸为无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸等，最好为盐酸；亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，最好是亚硝酸钠；反应温度为-50至50℃，最好为-10至10℃；反应时间为10至150分钟，最好为20至60分钟。反应结束后用溶剂提取，溶剂为不溶于水的有机溶剂，如乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯等，最好为乙酸乙酯。另外，本专利技术人通过研究还发现，本专利技术的方法中如果使用盐酸作为无机酸，则上述反应无论在有或没有氯化物存在下都可以顺利进行，但是，使用氯化物可以大量地提高2，6-二氯嘌呤的收率。因此，本专利技术还提供了，6-二氯嘌呤的方法，该方法包括在盐酸中将2-氨基-6-氯嘌呤与亚硝酸反应制备得到2，6-二氯嘌呤，其中亚硝酸由盐酸与亚硝酸盐反应生成。本专利技术的方法通过重氮化一步反应，由易于制备的原料合成得到2，6-二氯嘌呤，反应时间短，操作简单，收率高，具有很高的工业化生产价值。下面通过实施例进一步说明本专利技术。应该理解的是，本专利技术实施例的制备方法仅仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术的限制，在本专利技术的构思前提下对本专利技术制备方法的简单改进都属于本专利技术要求保护的范围。实施例1制备2，6-二氯嘌呤(加入氯化物方法)于反应瓶中投入浓盐酸400ml，冰浴冷却，搅拌。慢慢加入氯化锌300g，冷至10℃。加入2-氨基-6-氯嘌呤100g，冷至-5℃。分批加入亚硝酸钠55g，保持温度5℃以下，约0.5小时加毕。继续搅拌0.5小时，加入水500ml。用乙酸乙酯提取(500ml×4)，水洗(300ml×2)，回收乙酸乙酯至尽。用甲醇重结晶得到2，6-二氯嘌呤白色针状结晶75g，熔点180～182℃，收率67％。实施例2制备2，6-二氯嘌呤(不加氯化物方法)反应瓶中投入浓盐酸400ml，冰浴冷却，搅拌，冷至10℃，加入2-氨基-6-氯嘌呤100g，冷至-5℃，分批加入亚硝酸钠55g，保持温度5℃以下，约0.5小时加毕。继续搅拌0.5小时，加入水500ml。用乙酸乙酯提取(500ml×4)，水洗(300ml×2)，回收乙酸乙酯至尽。用甲醇重结晶得到2，6-二氯嘌呤白色针状结晶40g，熔点180～182℃，收率36％。权利要求1.一种制备式(I)的2，6-二氯嘌呤或其酸加成盐的方法 该方法包括在氯化物存在下将2-氨基-6-氯嘌呤与亚硝酸反应。2.根据权利要求1的方法，其中亚硝酸由亚硝酸盐与酸反应生成。3.根据权利要求1的方法，其中氯化物为氯化钠、氯化钾、氯化锌、氯化钙、氯化锂、氯化镁、氯化铝或氯化铵。4.根据权利要求2的方法，其中的酸为盐酸、硫酸或磷酸。5.根据权利要求2的方法，其中的亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾。6.根据权利要求1的方法，其中反应温度为-50至50℃。7.按照权利要求6，反应温度为-10至10℃。8.一种制备式(I)的2，6-二氯嘌呤或其酸加成盐的方法 该方法包括在盐酸存在下将2-氨基-6-氯嘌呤与亚硝酸反应。9.根据权利要求8的方法，其中亚硝酸由盐酸与亚硝酸盐反应生成。10.根据权利要求9的方法，其中亚硝酸盐是亚硝酸钠或亚硝酸钾，反应温度为-10℃至10℃。全文摘要本专利技术提供了，6－二氯嘌呤的简易方法。此方法以2－氨基－6－氯嘌呤为起始原料，经重氮化反应一步制得2，6－二氯嘌呤。文档编号C07B61/00GK1403457SQ01142068公开日2003年3月19日 申请日期2001年9月7日 优先权日2001年9月7日专利技术者颜贻意, 岑均达 申请人:浙江诚意药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的２，６－二氯嘌呤或其酸加成盐的方法： ＊＊＊ Ⅰ 该方法包括在氯化物存在下将２－氨基－６－氯嘌呤与亚硝酸反应。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：颜贻意，岑均达，
申请(专利权)人：浙江诚意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]