用于制备环戊烷甲酰胺类化合物的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及［１Ｓ－［１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ（Ｓ＊）］］－４－［７－［［１－（３－氯－２－噻吩基）甲基］丙基］氨基］－３Ｈ－咪唑并［４，５－ｂ］吡啶－３－基］－Ｎ－乙基－２，３－二羟基环戊烷甲酰胺的制备方法，其中间体的制备方法，及所述中间体本身。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及]-4-丙基]氨基]-3H-咪唑并吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷甲酰胺，即化合物I的制备方法，其中间体的制备方法，及所述中间体。 化合物I适用作心血管剂，更尤其用作抗高血压和抗局部缺血剂，用作改善局部缺血性损伤或心肌局部缺血后的心肌梗塞面积的心脏保护剂，以及用作降低血浆类脂水平、血清甘油三酸酯水平、和血浆胆甾醇水平的抗脂肪分解剂。例如，U.S.P.5364862公开了化合物I及相关化合物用作抗高血压和抗局部缺血剂，U.S.P.5561134公开了其用作心脏保护剂和抗脂肪分解剂。相关进展制备化合物I、其相关化合物及中间体的方法已由Spada等在1994.11.15出版的U.S.P.5364862和U.S.P.5561134中公开。与以前公开的制备方法相比，本专利技术的制备方法可提高产率，纯度，中间体和最终产物的制备和/分离的容易性，并且可提供工业上更适用的反应条件和可操作性。本专利技术的一个优选实施方案是涉及一种优选以其结晶形式的化合物I的制备方法，该方法包括的步骤有，由其二氢氯化物盐形成化合物IX的游离碱，然后使所述游离碱与甲脒乙酸盐反应，这些步骤是以连环方式进行的，而无需化合物IX的游离碱的中间分离和提纯。本专利技术的一个更优选的实施方案是涉及一种结晶形式的化合物I的制备方法，该方法包括使化合物IX的二氢氯化物盐与甲脒乙酸盐反应，而不用首先形成化合物IX的游离碱。本专利技术的另一实施方案是涉及一种所述化合物IX的制备方法，该方法包括优选在一种有机溶剂，或有机溶剂的混合物，以及一种含水无机或有机酸的存在下，水解]-6-丙基]氨基]-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物VIII)。适宜的有机溶剂的例子包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，甲苯，四氢呋喃，四氢吡喃，和二噁烷。在本专利技术方法的一个特定实施方案中，优选的溶剂为甲醇，或甲苯与异丙醇的混合物。在本专利技术方法的一特定实施方案中，将化合物VIII进行水解生成化合物IX的优选混合物为四氢呋喃和盐酸水溶液，甲醇、乙醇、或异丙醇与盐酸水溶液，或者乙酸乙酯或乙酸乙酯和异丙醇与盐酸水溶液。本专利技术的另一实施方案是涉及一种所述化合物VIII的制备方法，该方法包括优选地在一种有机溶剂或一种有机溶剂和水的混合物的存在下，还原]-6-丙基]氨基]-3-硝基-2-吡啶基]氨基]-N-乙基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺(化合物VII)。适宜的有机溶剂的例子包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃，四氢吡喃，和二噁烷。在本专利技术方法的一个特定实施方案中，优选的溶剂为甲醇。优选地，还原在约20～约90℃的温度范围内进行；更优选在进行还原的体系的回流温度下进行。在本专利技术的一个特定实施方案中，优选的温度为约65℃，或者在甲醇中进行的还原体系的回流温度。在本领域公知的还原剂或这里所述的还原剂的存在下进行化合物VII至化合物VIII的还原。适用于还原的还原剂包括氯化亚铜(I)存在下的硼氢化钾，铁和盐酸水溶液，锌和氯化钙，在氢气存在下在碳上的铂或者在碳上的钯，在甲酸铵存在下在碳上的铂，在乙酸铵存在下的锌粉，以及在甲酸铵存在下在硫化碳上的铂。在本专利技术方法的特定实施方案中，优选的还原剂为水润湿的碳上的铂，或者在可将氢转移至要被还原的硝基基团的物质，优选乙酸铵存在下的锌粉，或者在氢气存在下在碳上的铂。本专利技术的另一实施方案是涉及所述化合物VII的一种制备方法，该方法包括优选地在质子惰性的有机溶剂的存在下，使(R)-2-氯-N-丙基]-3-硝基-4-吡啶胺(化合物V)与2R，3S-异亚丙基二氧基-4R-氨基-1S-乙氨基羰基环戊烷(化合物VI)反应。适用于该方法的质子惰性有机溶剂包括质子惰性的有机醚，芳烃，杂芳烃，脂族烃和质子惰性的有机酰胺。在本专利技术方法的一个特定实施方案中，优选的有机溶剂为甲苯。按照本专利技术，化合物V与化合物VI的反应在一种碱存在下进行。适用于该反应的碱包括碱金属氢氧化物水溶液，碱金属碳酸盐水溶液，碱金属碳酸氢盐水溶液，和质子惰性的有机胺。在本专利技术方法的一个特定实施方案中，优选的碱为碳酸钾。本专利技术的另一实施方案是涉及所述化合物V的一种制备方法，该方法包括优选地在一种质子惰性的有机溶剂的存在下，用氯基团置换(R)-N-丙基]-2-羟基-3-硝基-4-吡啶胺(化合物IV)中的羟基部分。适用于该反应的质子惰性有机溶剂包括质子惰性的有机醚，芳烃，杂芳烃，脂族烃和质子惰性的有机酰胺。在本专利技术方法的一个特定实施方案中，优选的有机溶剂为甲苯。适用于进行置换的试剂包括草酰氯，三氯化磷，五氯化磷，亚硫酰氯和磷酰氯。在本专利技术方法的一个特定实施方案中，优选的试剂为磷酰氯。本专利技术的另一实施方案是涉及所述化合物IV的一种制备方法，该方法包括优选地在一种有机溶剂或几种有机溶剂的混合物，水，或一种有机溶剂或几种有机溶剂与水的混合物的存在下，使4-氯-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(化合物II)与(R)-3-氯-a-乙基-2-噻吩乙胺(化合物III)反应。适宜的有机溶剂的例子包括甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，四氢呋喃，四氢吡喃，和二噁烷。优选溶剂的例子包括甲醇，乙醇，异丙醇，以及甲醇、乙醇或异丙醇与水的混合物。按照本专利技术，化合物II与化合物III的反应在-种碱存在下进行。适用于该反应的碱包括碱金属氢氧化物水溶液，碱金属碳酸盐水溶液，碱金属碳酸氢盐水溶液，和质子惰性的有机胺。在本专利技术方法的一个特定实施方案中，优选的碱为N，N-二异丙基乙胺。本专利技术的另一实施方案是涉及所述化合物II的一种制备方法，该方法包括在一种有机溶剂和一种碱的存在下，使4-羟基-3-硝基-2(1H)吡啶酮(化合物XII)与磷酰氯或亚硫酰氯，优选磷酰氯反应。适用于该反应的有机溶剂包括质子惰性的有机醚，芳烃，杂芳烃，脂族烃，卤代烃和质子惰性的有机酰胺。适宜的有机溶剂的例子包括甲苯，甲基叔丁基醚，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，乙酸丁酯，1-甲基-2-吡咯烷酮，氯仿，和二氯甲烷。在本专利技术方法的一个特定实施方案中，优选的有机溶剂为甲苯。在本专利技术方法的一个特定实施方案中，优选的碱为N，N-二异丙基乙胺。本专利技术的另一实施方案是涉及化合物XII的一种制备方法，该方法包括对2-羟基-3-氰基-4-甲氧基吡啶进行水解和脱羧，得到2，4-二羟基吡啶，然后再对所述的2，4-二羟基吡啶进行硝化。在本专利技术方法的一个特定实施方案中，所述的水解、脱羧和硝化是以连环的方式进行的，而不需要所述2，4-二羟基吡啶的中间分离和提纯，优选地通过顺序地将2-羟基-3-氰基-4-甲氧基吡啶与浓磷酸、然后是冰醋酸、然后是硝酸进行加热。本专利技术的一个优选实施方案是涉及化合物IX的二氢氯化物盐的制备方法，该方法包括的步骤有，将化合物II与化合物III反应形成化合物IV，然后用氯基团置换化合物IV中的羟基部分形成化合物V，然后将化合物V与化合物VI反应形成化合物VII，然后使化合物VII还原形成化合物VIII，然后在盐酸的存在下，水解化合物VIII，所述步骤是以连环的方式进行的，而无需中间体化合物VIII、VII、V或IV的中间分离和提纯。本领域技术人员很清楚，羟基吡啶可本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备［１Ｓ－［１ａ，２ｂ，３ｂ，４ａ（Ｓ＊）］］－４－［［３－氨基－４－［［１－（３－氯－２－噻吩基）甲基］丙基］氨基］－２－吡啶基］氨基］－Ｎ－乙基－２，３－二羟基环戊烷甲酰胺的方法，该方法包括水解［３ａＲ－［３ａａ，４ａ，６ａ（Ｒ＊），６ａａ］］－６－［［３－氨基－４－［［１－［（３－氯－２－噻吩基）甲基］丙基］氨基］－２－吡啶基］氨基］－Ｎ－乙基四氢－２，２－二甲基－４Ｈ－环戊二烯并１，３－间二氧杂环戊烯－４－甲酰胺。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MK奥布赖恩，H加西亚，P莱昂，TH波内尔，LW赖利，HC沙希，MD汤普森，CT特苏埃，BJ威纳瑟，FL沃尔瑟，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]