氘代吲唑-吡啶-苯基-三氟乙基四取代烯烃类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物和用途。本发明专利技术提供的式I所示化合物对乳腺癌，特别是雌激素受体阳性乳腺癌具有良好的治疗作用。腺癌具有良好的治疗作用。腺癌具有良好的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
氘代吲唑
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吡啶
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苯基
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三氟乙基四取代烯烃类化合物及其用途


[0001]本专利技术属于创新药物化学领域，涉及一种氘代吲唑
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吡啶
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苯基
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三氟乙基四取代烯烃类、药物组合物及用途。

技术介绍

[0002]乳腺癌是女性中最常见的癌症，占女性癌症发病率的24％和女性癌症死亡率的15％。2018年癌症统计分析表明，约70％的患者表达激素受体雌激素受体α(ERα；由ESR1编码)或者ERα的下游靶点。ERα是一种配体依赖性转录因子，其与特定配体(雌性性别类固醇激素17b雌二醇)结合，该复合物结合至雌激素受体元件(ERE)的基因组序列，调节靶基因的转录。另外，在不存在配体的情况下，ER与热休克蛋白Hsp90和Hsp70结合，稳定配体结合结构域(LBD)，使得其可接近配体。配体化的ER从热休克蛋白中解离，导致受体构象变化，从而允许二聚化、DNA结合、与共激活因子或共阻抑因子相互作用并调节靶基因表达。临床和临床前的研究表明，ERα在乳腺的发生发展中发挥关键作用。因此，目前已经开发了几种类型的ERα靶向疗法用于治疗晚期、转移、复发乳腺癌，包括选择性雌激素受体下调剂(SERD)，例如氟维司群；选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如他莫昔芬(tamoxifen)；以及降低全身雌激素水平的芳香酶抑制剂，例如依西美坦。尽管这些疗法在ER阳性乳腺癌中显示出较好的疗效，但是先天和获得性耐药性仍然是治疗ER阳性乳腺癌的巨大挑战。许多耐药机制被提出，(1)ERα与其他激酶交互作用；(2)细胞周期和凋亡蛋白失调；(3)ERα共激活或共抑制因子表达失调；(4)最主要的是ERα高度复发性突变。ERα高度复发性突变在近30％的激素疗法耐药转移瘤中富集，引起非依赖配体的ERα通路激活，使得肿瘤对现有激素疗法产生部分抗性。与野生型ERS1乳腺癌相比，含有ERα高度复发性突变乳腺癌具有恶性的表型，病人生存期较短。目前内分泌治疗仅在部分ERα突变体中有效，但是大部分内分泌疗法耐药的转移瘤依然依赖ERα信号生长/生存，这说明在ERα突变体依然是驱动临床耐药性的重要原因。因此，开发新一代能够同时对抗野生型和突变型ERα的拮抗剂具有重要意义。H3B
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6545是一种选择性雌激素受体共价拮抗剂，对野生型和突变型ER具有显著的拮抗活性。目前，处于临床I/II研究阶段，用于治疗晚期转移性ER阳性，HER阴性乳腺癌。
[0003]氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C
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D键比C
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H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C
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D键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
[0006][0007]其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7独立地选自氢或氘，
[0008]同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7至少有一个为氘。
[0009]在一些实施方案中，所述化合物由以下任一结构式表示：
[0010][0011]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备选择性雌激素受体共价拮抗剂中的用途。
[0012]在一些实施方案中，所述的雌激素是受体为雌激素受体α。
[0013]在一些实施方案中，所述的雌激素受体α为野生型雌激素受体α和突变型雌激素受体α。
[0014]本专利技术提供了一种I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、
溶剂合物或水合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
[0015]在一些实施方案中，所述的癌症为乳腺癌。
[0016]在一些实施方案中，所述的乳腺癌为雌激素受体阳性的乳腺癌。
[0017]在一些实施方案中，所述的雌激素受体阳性的乳腺癌选自野生型雌激素受体α阳性乳腺癌、突变型雌激素受体α阳性乳腺癌。
[0018]在一些实施方案中，所述的癌症为与雌激素受体活性异常相关的癌症。
[0019]在一些实施方案中，所述的与雌激素受体活性异常相关的癌症选自与野生型雌激素受体α活性异常相关的癌症、与突变型雌激素受体α活性异常相关的癌症。
[0020]本专利技术提供了一种药物组合物，其含有如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。
[0021]在所述的药物组合物中，所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物用量为治疗有效量。
[0022]本专利技术提供了一种药物组合物在制备选择性雌激素受体拮抗剂中的用途。
[0023]在一些实施方案中，所述的雌激素是受体为雌激素受体α。
[0024]在一些实施方案中，所述的雌激素受体α为野生型雌激素受体α和突变型雌激素受体α。
[0025]本专利技术提供了一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
[0026]在一些实施方案中，所述的癌症为乳腺癌。
[0027]在一些实施方案中，所述的乳腺癌为雌激素受体阳性的乳腺癌。
[0028]在一些实施方案中，所述的雌激素受体阳性的乳腺癌选自野生型雌激素受体α阳性乳腺癌、突变型雌激素受体α阳性乳腺癌。
[0029]在一些实施方案中，所述的癌症为与雌激素受体活性异常相关的癌症。
[0030]在一些实施方案中，所述的与雌激素受体活性异常相关的癌症选自与野生型雌激素受体α活性异常相关的癌症、与突变型雌激素受体α活性异常相关的癌症。
[0031]所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0032]本专利技术的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
[0033]本专利技术所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7独立地选自氢或氘，同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7至少有一个为氘。2.根据权利要求1所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其特征在于，其中所述化合物由以下任一结构式表示：3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1
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2所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。4.一种如权利要求1
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2所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物、或如权利要求3所述的药物组合物在制备选择性雌激素受体共价拮抗剂中的用途。5.根据权利要求4所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥杰，张超，杨琨琨，
申请(专利权)人：药康众拓江苏医药科技有限公司北京分公司，
类型：发明
国别省市：