1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸盐三水合物和对其有用的中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，（１Ｓ，２Ｓ）－１－（４－羟基苯基）－２－（４－羟基－４－苯基哌啶－１－基）－１－丙醇甲基磺酸盐三水合物的一种新的制备方法：本发明专利技术进一步涉及式（Ⅱ）（２Ｓ）－（＋）－化合物的制备方法：其中Ｒ↑［１］是一种保护基团。另外，本发明专利技术也涉及在上述方法中有用的中间体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式(Ⅰ)化合物，(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸盐三水合物的制备方法 本专利技术进一步涉及式(Ⅱ)(2S)-(+)对映体的制备方法 其中R1是一种保护基团，选自由苄基、(C1-C6)烷基苄基、(C1-C6)烷氧基苄基、三((C1-C6)烷基甲硅烷基、酰基(例如，乙酰基)和芳酰基(例如，苯甲酰基)组成的基团。另外，本专利技术涉及该方法中有用的中间体。式(Ⅰ)化合物，(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇，显示出作为一种NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)受体拮抗剂的强有力的活性，并且在癫痫、焦虑症、脑部缺血、肌肉痉挛、多种血管梗塞性痴呆、外伤性脑损伤、疼痛、与爱滋病有关的智力丧失、低血糖、周期性偏头痛、肌萎缩性的侧面硬化症、药物和酒精依赖、药眼和酒精戒断综合症状、精神异常、尿失禁和退化性CNS(中枢神经系统)失调如中风、阿尔茨海默氏疾病、帕金森病和亨亭顿病症的治疗上是有用的。作为一种活性的治疗剂由于它的性质，(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸盐三水合物形式要优于无水的磺酸盐。甲基磺酸盐三水合物比之无水的甲基磺酸盐具有更稳定的结晶形式，由此，有明显较长一些的贮存期限。这种三水合物由于晶体中含有水分，在晶体结构上也较不易受到损坏。美国专利No.6,008,233叙述了(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸盐三水合物、无水的甲基磺酸盐和游离碱，以及它们的制备方法。而且，在1993年2月9日授权的美国专利No.5,185,343上也一般性地涉及式(Ⅰ)游离碱，它的无水甲基磺酸盐和这些化合物的制备方法。这些化合物用在治疗上述的某些身心机能失调疾病也涉及到了，尤其，在1993年12月21日授权的美国专利NO.5,272,160；和国际专利申请PCT/IB 95/00380，指定美国，于1995年5月18日提交的，并已公开为WO96/06081。在国际专利申请PCT/IB95/00398中涉及这些化合物与一种能够增强药效的化合物结合使用由此可恢复从视神经床前侧面的细胞核到皮层的能引起兴奋的反馈的平衡以治疗帕金森病，这个专利指定美国，于1995年5月26日提交并公开为WO96/37226。前述的美国专利和专利申请已全文引入本文供参考。以前制备(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的方法，在形成治疗性盐之前的步骤，需进行经过活性光学异构体拆分的外消旋合成途径。与合成方案中较后的化合物拆分有关的问题之一是涉及到明显数量的非活性或少活性的对映体和非对映体需处理因而浪费和降低了效率。为了最大限度地提高合成功效，期望有一种合成方法，这种方法在合成的早期将光学活性中心引入到目标分子的前体上。因此，转变一种外消旋的起始原料成为一种光学活性的结构单元对于引导式(Ⅰ)化合物的手性合成途径会有明显的优点。虽然外消旋原料不对称地转变为手性物质的方法已有报导，但成功地得到光学活性产物的能力，经常是严格地限定于特殊的情况和涉及的化合物。通过不对称转变来制备光学活性的α-氨基苯基乙基酮已经完成。Takamatsu,J.Pharm.Soc.Japan,76(11),1219-1222(1956)。另外，通过结晶诱导的不对称转变将外消旋的3-(RS)-氨基-1,3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮转变成它的接近光学纯的(S)-对映体也已有报导。Reider等人，J.Org.Chem.,52,955-957(1987)。本专利技术概要本专利技术涉及一种制备(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸盐三水合物的方法 包括以下步骤(ⅰ)还原式(Ⅱ)化合物中的羰基 其中R1是保护基团，选自由苄基、(C1-C6)烷基苄基、(C1-C6)烷氧基苄基、三(C1-C6)烷基甲硅烷基、酰基(例如，乙酰基)和芳酰基(例如，苯甲酰基)组成的基团，这经过与硼氢化碱金属反应；和(ⅱ)在甲基磺酸存在下，式(Ⅲ)化合物中的保护基团R1断裂离去 本专利技术优选的一种实施方案是其中保护基团R1是苄基、(C1-C6)烷基苄基或(C1-C6)烷氧基苄基。另一优选的实施方案是其中硼氢化碱金属是硼氯化锂或硼氢化钠。本专利技术更优选的一种实施方案其中R1基团是苄基和硼氢化碱金属是硼氢化锂。另一优选的实施方案中保护基团R1是苄基而步骤(ⅱ)中保护基团的裂解是在氢气和在碳上含有5％-20％钯的存在下进行氢解。一种更优选的实施方案其中R1基团是苄基并在存在氢气和碳上含有5％钯的条件下进行氢解。本专利技术一种优选的实施方案中步骤(ⅰ)和(ⅱ)在一种与水任意混合后的(C1-C6)链烷醇溶剂中进行。本专利技术一种更优选的实施方案中在步骤(ⅰ)和(ⅱ)中使用的溶剂是与水混合的乙醇。本专利技术也涉及一种制备式(Ⅱ)化合物的方法 包括以下步骤(ⅰ)将式(Ⅳ)化合物与二芳酰基D-酒石酸化物放在一起； (ⅱ)用弱碱处理步骤(ⅰ)中的D-酒石酸盐产物。此处涉及的“弱碱”是一种碱性化合物，它不具有足够的碱性以致于会容易地除去化合物式(Ⅳ)中的α-质子。本专利技术一种优选的实施方案中二-芳酰基-D-酒石酸盐是二-苯甲酰-D-酒石酸盐或二-对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐。本专利技术的一种优选的实施方案中这些方法中的步骤是在低烷基酮溶剂中进行，更优选丙酮。本专利技术更优选的实施方案中这些方法中的步骤是在丙酮中，温度在25℃至回流温度之间进行，而最优选的是在48°和52℃之间。本专利技术中一种优选的实施方案中的弱碱是一种三(C1-C6)烷基胺或者一种碱/碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐或烷基羧酸盐，例如，NaHCO3,Na2CO3,NaOOCCH3等。本专利技术一种更优选的实施方案中的弱碱是NaHCO3在与一种有机溶剂相混合的水中，例如，乙酸乙酯或二氯甲烷，更优选乙酸乙酯。本专利技术也涉及式(Ⅱ)的(2S)-(+)-对映异构体 或者它的盐，其中R1是氢或者选自于苄基、(C1-C6)烷基苄基、(C1-C6)烷氧基苄基、三(C1-C6)烷基甲硅烷基，酰基(例如，乙酰基)和芳酰基(例如，苯甲酰基)基团的保护基团，所述盐是二-芳酰基-D-酒石酸盐。本专利技术优选的实施方案中R1是苄基。另外，本专利技术优选的实施方案中的二芳酰基盐是二-苯甲酰D-酒石酸盐或二-对甲基苯甲酰D-酒石酸盐。本专利技术的详细说明(1S,2S)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇的甲基磺酸盐三水合物是一种白色晶形固体，具有一种单一的晶状形式和在水中的好的溶解性(在pH值为3和7的水性缓冲溶液中，溶解度依次为25和15毫克/毫升)。这种甲基磺酸盐的三水合物，在81％的相对湿度环境下放置，已知可形成无水的甲基磺酸盐并达到平衡。以前制备这种甲基磺酸盐的三水合物，在形成这种化合物之前，需要拆解外消旋的苏式-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-1-丙醇。这种程序在分离之后需要处理较少活性/非活性的(1R本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备（１Ｓ，２Ｓ）－１－（４－羟基苯基）－２－（４－羟基－４－苯基哌啶－１－基）－１－丙醇的甲基磺酸盐三水合物的一种方法：＊＊＊ （Ⅰ）包括以下步骤：（ｉ）还原式（Ⅱ）的（２Ｓ）－化合物的羰基＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↑［１］ 是保护基团，选自由苄基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基苄基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基苄基、三（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基甲硅烷基、酰基和芳酰基组成的基团，这经过与碱金属硼氢化物的反应完成；和（ｉｉ）断裂开式（Ⅲ）的（２Ｓ）－化 合物的保护基团Ｒ↑［１］，＊＊＊ （Ⅲ）这在甲基磺酸存在下完成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JP雷恩维勒，TG小希内，SW沃林斯基，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]