本发明专利技术涉及一种５－苯甲酰基－３－甲基－２－吲哚酮的制备工艺。系由苯胺和２－氯丙酰氯反应生成２－氯丙酰基苯胺，２－氯丙酰基苯胺在无水三氯化铝催化反应发生分子内环合生成３－甲基－２－吲哚酮，再加入苯甲酰氯反应获得５－苯甲酰基－３－甲基－２－吲哚酮。本发明专利技术的工艺产率较高、操作简便、后处理简单、具有较好的工业应用价值。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的制备工艺。人们对4-和7-苯甲酰基-2-吲哚酮的合成多有报道(BE 837154；J.Med.Chem.27(11)1379-1388，1984；J.Heterocycle.Chem.171663-1664，1980.等)是因为它不经过2-吲哚酮这一中间体(US 3,975,531)。可是5-苯甲酰基-2-吲哚酮的制备不得不经过3-甲基-2-吲哚酮这一步骤。而3-甲基-2-吲哚酮的原有的制备路线面临着原料不易得到、成本较高、分离纯化较复杂、产率较低等缺点(J.Chem.Perkin.Trans.122305-2308，1986；TL.30715-718，1989；Synthesis.10871-878，1991等。)，因而很少有合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的报道，关于它的物性数据更是缺乏。Citterio等人从易得的原料2-氯丙酰氯出发来合成，经过烦琐的后处理，最后真空蒸馏得到收率为62％的3-甲基-2-吲哚酮(US4,845,281)。陈芬儿等对此条件进行过重复，未能得到环化的产物(华西药学杂志，10(4)212-214，1995)。Kondo Hisao等以2-氯丙酰氯为起始原料，经过合成3-甲基-2-吲哚酮再与苯甲酰氯反应生成5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮(JP97-111236)，但这一制备过程存在着反应温度较高、反应物易结焦、产率不高、操作困难等缺点，因而实用价值不高。显然这样的反应条件缺乏工业价值。因此，找到一个操作简便，条件温和，产率良好的具有工业生产价值的合成5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的方法是制备上述有用化合物的关键。化合物5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的合成包括两个过程(一).2-氯丙酰基苯胺(2)的合成。(二).由2-氯丙酰基苯胺(2)制备3-甲基-2-吲哚酮，然后不经分离合成化合物5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮(1)。 在过程(一)中，所需的反应原料为苯胺和2-氯丙酰氯，加入的苯胺是过量的，这样就不必加入另外的缚酸剂，过量的苯胺可以方便的回收。通常2-氯丙酰氯和苯胺的摩尔比是1∶1.1-3，反应是在室温下进行的。为避免反应过热，在加入2-氯丙酰氯时用冰水冷却。反应所用的有机溶剂可以是乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环等，反应结束蒸除溶剂，2-氯丙酰基苯胺可很快地结晶析出，产率为80-90％。产物不需要进一步的重结晶，即可用于下步反应。在过程(二)中，先由2-氯丙酰基苯胺在无水三氯化铝催化下于极性有机溶剂中反应1-10小时，发生分子内环合成3-甲基-2-吲哚酮，这一过程所需的温度在80-160℃范围内；接下来得到的3-甲基-2-吲哚酮不需分离，可直接用来制备5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮，这一过程中产生的杂质部分可在接下来的制备过程中除去。含有3-甲基-2-吲哚酮的反应混合物中再加入苯甲酰氯，反应在60-100℃，最好在70-80℃下进行约1-6小时。整个过程中所用的极性有机溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、苯乙腈、硝基苯、二氯苯、邻氯甲苯等。为使酰化反应完全，催化剂三氯化铝必须是足量的。为进一步使反应比较有效的进行，催化剂是分批加入的。其中2-氯丙酰基苯胺、无水三氯化铝和苯甲酰氯的摩尔比为1∶1-3∶1-3。反应结束后，反应液倒入冰水中，白色的产品可直接析出，可用甲醇重结晶，可得到50-60％产率的化合物(1)。整个过程是以价廉易得的2-氯丙酰氯为原料，以较高的产率和纯度制得2-氯丙酰基苯胺(2)。再由化合物(2)出发，先得到3-甲基-2-吲哚酮，不需分离，再加入苯甲酰氯制得化合物(1)。整个过程由于采用同一溶剂，因而能够一锅法合成化合物(1)。同时，催化剂可分批加入，从而提高催化剂的使用效率和能减少催化剂的用量。与以往的方法相比，整个过程工艺条件温和，不需要过高的温度，反应物不结焦，因而产率较高、操作简便、后处理简单、具有较好的工业应用价值。质谱、红外、核磁、元素分析等方法确证得到预期结构的化合物(1)。实施例1. 2-氯丙酰基苯胺(2)的制备在装有机械搅拌器的1L干燥三口瓶中，加入苯胺200g(2.13mol)和干燥的氯仿500mL，在冰浴冷却下滴加新蒸的2-氯丙酰氯128g(1.01mol)，使内温不超过15℃。滴毕，继续搅拌反应3小时，然后加入稀盐酸100mL(20mL浓盐酸与80mL水混合)，搅拌，静置分层，有机层用饱和食盐水(100mL×3)洗涤，然后用无水NaSO4干燥，过滤，滤液在常压下浓缩，室温下静置，析出晶体。过滤，固体经真空干燥，得到化合物(2)166g(90％)。MS(m/z)183(m+)。实施例2. 5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮(1)的制备在干燥的1L反应瓶中，加入化合物(2)92g(0.501mol)，硝基苯300mL，再分批加入无水AlCl3166.9g(1.25mol)，逐渐升温至80～160℃进行反应，总的反应时间为6小时，期间有大量氯化氢气体产生。在氯化氢气体放出完毕时，再逐渐将反应温度降至室温，然后加入苯甲酰氯78g(0.551mol)，控制加入速度，使内温不超过15℃。再升温至70-80℃进行反应，通过TLC进行跟踪直至反应完全，总的反应时间约为4-5小时。然后将反应混合物冷至50℃左右，再倒入到冰水中，冷却至室温并放置，有固体析出，过滤，滤饼分别用盐酸(2N HCl100mL×3)和水(100mL×3)洗涤，真空干燥，甲醇重结晶得灰白色固体(1)65g(52％)。熔点180.5-181.5℃ Ms(m/z)251(M+).1HNMR(CDCl3)δppm9.15(1H，s，NH)，6.8-7.8(8H，m，ArH)，3.25-3.75(1H，m，-CH-)，1.5(3H，d，CH3).红外(KBr，cm-1)γ＝3277，2972，1721，1643，1602，1487，1455，1370.元素分析C16H13NO2，计算值％C76.47，H5.215，N5.58，实测值％C76.48，H5.29，N5.40.权利要求1.一种5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的制备工艺，其特征是由下述方法制备(1)在有机溶剂中和室温下中，2-氯丙酰氯和苯胺摩尔比为1∶1.1-3时反应1-5小时，生成2-氯丙酰基苯胺；(2)在合适的溶剂中和80-160℃时，先由2-氯丙酰基苯胺在无水三氯化铝催化下反应1-10小时发生分子内环合成3-甲基-2-吲哚酮，在含有3-甲基-2-吲哚酮的上述反应混合物中再加入苯甲酰氯，在60-100℃反应1-6小时，生成5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮，其中2-氯丙酰基苯胺、无水三氯化铝和苯甲酰氯的摩尔比为1∶1-3∶1-3。2.如权利要求1所述的一种5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的制备工艺，其特征是方法(1)中，所述的有机溶剂是乙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或二氧六环。3.如权利要求1所述的一种5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的制备工艺，其特征是方法(1)中，2-氯丙酰基苯胺产物不需重结晶，即可用于下步反应。4.如权利要求1所述的一种5-苯甲酰基-3-甲基-2-吲哚酮的制备工艺，其特征是方法(1)中，所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种５－苯甲酰基－３－甲基－２－吲哚酮的制备工艺，其特征是由下述方法制备：（１）在有机溶剂中和室温下中，２－氯丙酰氯和苯胺摩尔比为１∶１．１－３时反应１－５小时，生成２－氯丙酰基苯胺；（２）在合适的溶剂中和８０－１６０℃时，先由２－ 氯丙酰基苯胺在无水三氯化铝催化下反应１－１０小时发生分子内环合成３－甲基－２－吲哚酮，在含有３－甲基－２－吲哚酮的上述反应混合物中再加入苯甲酰氯，在６０－１００℃反应１－６小时，生成５－苯甲酰基－３－甲基－２－吲哚酮，其中２－氯丙酰基苯胺、无水三氯化铝和苯甲酰氯的摩尔比为１∶１－３∶１－３。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王家坡，邓敏智，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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