用于治疗缺血的腺苷三磷酸双磷酸酶与P2Y12抑制剂的组合制造技术

本发明专利技术涉及通过连同P2Y

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗缺血的腺苷三磷酸双磷酸酶与P2Y12抑制剂的组合


[0001]本专利技术涉及通过连同P2Y
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抑制剂一起施用重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白来治疗患者的缺血性事件，特别是ST段抬高型心肌梗塞和急性缺血性卒中的方法。

技术介绍

[0002]心肌梗塞(MI)是全世界入院和死亡的主要原因(Asaria等人2017)。如果不加治疗，MI会由于缺乏血流(缺血)并因此缺氧而导致对心肌的不可逆的损伤。因此，MI治疗的主要目标是通过再灌注治疗来加快正常冠状动脉血流的恢复，目的是减少心肌损伤。再灌注治疗通常涉及与诸如经皮冠状动脉介入治疗(PCI)等手术技术组合，使用疗法来增加血流量并减少血栓形成。早期再灌注和PCI是优选的并且与改善的预后相关，有指南建议PCI应在MI症状发作的12小时内进行(Ibanez等人2018)。
[0003]有几种治疗策略可用于处理血栓形成，并且分为两类：基于蛋白质的治疗剂和小分子治疗剂。小分子治疗剂的实例包括P2Y
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受体抑制剂，诸如氯吡格雷(clopidogrel)、替卡格雷(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)和坎格雷洛(cangrelor)，它们因能够抑制血小板和预防血凝块而著称。已在临床试验中证明了氯吡格雷和替卡格雷两者在降低心血管发病率和死亡率方面的有效性，并且这两种药物均已被批准用于预防血栓形成事件。例如，国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)推荐替卡格雷与低剂量阿司匹林组合使用长达12个月，作为成人急性冠状动脉综合征(ACS)的治疗。然而，这些P2Y
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受体抑制剂确实会增加出血风险，并因此需要注意确保患者根据处方信息和当前指南接受这种治疗。
[0004]最近的研究已经探索了重组腺苷三磷酸双磷酸酶作为基于蛋白质的治疗剂的用途。腺苷三磷酸双磷酸酶(胞外ATP二磷酸水解酶)构成了一类催化ATP代谢为ADP和ADP代谢为AMP的酶。在体内，通过腺苷三磷酸双磷酸酶诱导ATP和ADP水解而产生的AMP被泛在表达的细胞外CD73/胞外
‑5’‑
核苷酸酶转化为腺苷。第一种已知的人类腺苷三磷酸双磷酸酶CD39最初被鉴定为活化淋巴细胞和内皮细胞上的一种细胞表面蛋白，并且各种体外和体内研究显示腺苷三磷酸双磷酸酶能够维持血管完整性并在生理上抑制炎症和血栓形成(Robson等人2005)。
[0005]腺苷三磷酸双磷酸酶降低ATP和ADP与所有三种血小板P2受体(P2X1、P2Y1和P2Y
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)的相互作用，从而起到抑制血小板活化和募集的作用。与P2Y
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受体的小分子抑制剂形成对比，使用腺苷三磷酸双磷酸酶来消耗ADP和ATP水平不会导致临床前模型中出血水平的增加。腺苷三磷酸双磷酸酶除具有抗血小板作用外，还具有心脏保护作用，这被认为是通过以下方式介导的：i)促炎性ATP和ADP分子的消耗；和ii)通过腺苷三磷酸双磷酸酶作用产生的增加的抗炎腺苷水平。Moeckel等人(2014)的图1中提供了内源性腺苷三磷酸双磷酸酶作用机理的更多信息。
[0006]Moeckel等人(2014)报道了人类CD39家族的成员可溶性CD39L3的重组优化形式的设计和产生。所得的重组蛋白称为“APT102”或“AZD3366”。作者报道称，这种重组蛋白表现
出的二磷酸腺苷酶活性是天然腺苷三磷酸双磷酸酶的四倍且血浆半衰期是天然腺苷三磷酸双磷酸酶的50倍，并且在动物模型中用APT102进行治疗减小了梗塞面积而不会增加出血时间。在该模型中，单独用氯吡格雷进行的相应治疗没有心脏保护作用，而将APT102与氯吡格雷组合的治疗并未改变单独用APT102所见的保护功效(Moeckel等人(2014)的图6)。
[0007]尽管最佳的抗血小板和抗血栓治疗涉及P2Y
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受体抑制剂(诸如替卡格雷)，每年仍有10％左右发生新的心肌梗塞事件的风险，并且增加这些治疗的强度会增加出血风险而不会提高功效(Wallentin等人，2009；Jernberg等人，2015)。因此，仍然需要可用于治疗缺血性事件(诸如心肌梗塞)的有效且安全的治疗方法。鉴于以上考虑而设计了本专利技术。

技术实现思路

[0008]本专利技术的诸位专利技术人已经确定，与单独使用单独的P2Y
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抑制剂相比，连同P2Y
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抑制剂一起施用重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白提供改善的心脏保护益处。这表明组合治疗可以用作心脏缺血性事件诸如心肌梗塞(例如ST段抬高型心肌梗塞)和脑部缺血性事件(如急性缺血性卒中)的有效治疗，并且例如可用于预防或改善由缺血性事件引起的伤害(例如，由于心肌梗塞形成的心脏损伤，或由于急性缺血性卒中形成的脑损伤)。
[0009]具体而言，诸位专利技术人证明，在心肌梗塞(MI)的动物模型中，连同P2Y
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抑制剂(例如替卡格雷)一起施用重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白(例如AZD3366)在减小梗死面积和改善心脏功能方面惊人地有效。然而在Moeckel等人(2014)的图6中报道的结果则称使用P2Y
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抑制剂不影响用单独的AZD3366所观察到的心脏保护作用。
[0010]此外，不希望受到理论的束缚，据信由组合治疗提供的改善的心脏保护作用至少部分地是由P2Y
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抑制剂导致细胞外腺苷水平升高引起的。由于据报道AZD3366的心脏保护作用还涉及递增的细胞外腺苷水平，因此出乎意料的是，作用于相同途径和调节相同终产物的水平的两种药剂(P2Y
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抑制剂和重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白)的组合使用会诱导比通过单独使用单一药剂所观察到的更强的心脏保护作用。
[0011]还确定了连同替卡格雷一起施用AZD3366与单独的替卡格雷相比，在动物模型中并未显著增加出血水平。这很重要，因为这表明与单独使用P2Y
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抑制剂相比，例如用于治疗那些已经批准P2Y
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抑制剂用于治疗的病状，就使用组合治疗时增加出血而言不存在显著的附加风险。
[0012]这些结果与先前的临床试验观察结果形成对比，在临床试验中一直观察到，在相同途径或互补途径上增加抗血小板活性或增加抗血栓形成活性会增加与任何有益功效作用一起的出血风险。
[0013]因而，所提出的组合出乎意料地是其中可以通过靶向和增强归因于诸如MI的环境中的相同生物途径的作用来改善净临床益处的第一实例。
[0014]因此，本披露的一个方面提供了一种治疗患者的缺血性事件的方法，该方法包括连同P2Y
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抑制剂一起施用重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白。
[0015]在另一方面，本披露提供了一种在治疗患者的缺血性事件的方法中使用的重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白，该方法包括向该患者施用该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白，其中该重组腺苷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患者的缺血性事件的方法，该方法包括连同P2Y
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抑制剂一起施用重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白。2.一种在治疗患者的缺血性事件的方法中使用的重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白，该方法包括向该患者施用该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白，其中该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白连同P2Y
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抑制剂一起施用。3.一种在治疗患者的缺血性事件的方法中使用的重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白和P2Y
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抑制剂，该方法包括将该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白连同该P2Y
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抑制剂一起施用于该患者。4.一种在治疗患者的缺血性事件的方法中使用的P2Y
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抑制剂，该方法包括向该患者施用该P2Y
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抑制剂，其中该P2Y
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抑制剂连同重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白一起施用。5.根据权利要求1所述的方法，或根据权利要求1至4中任一项所述使用的重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白和/或P2Y
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抑制剂，其中该方法包括向该患者同时施用该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白和该P2Y
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抑制剂，或任选地在同一天向该患者依次施用该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白和该P2Y
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抑制剂。6.根据权利要求5所述的方法，或根据权利要求5所述使用的重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白和/或P2Y
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抑制剂，其中该方法包括a.向该患者施用该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白，接着依次施用该P2Y
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抑制剂；或b.向该患者施用该P2Y
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抑制剂，接着依次施用该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白。7.根据权利要求1、5或6中任一项所述的方法，或根据权利要求2
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6中任一项所述使用的重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白和/或P2Y
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抑制剂，其中在向该患者施用该P2Y
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抑制剂的24小时内或12小时内向该患者施用该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白。8.根据权利要求1和5至7中任一项所述的方法，或根据权利要求2至7中任一项所述使用的重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白和/或P2Y
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抑制剂，其中该方法进一步包括在连同该P2Y
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抑制剂一起施用该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白之后至少24小时开始向该患者至少每天施用该P2Y
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抑制剂，任选地其中这些每天施用持续至少1个月、至少2个月、或至少6个月。9.根据权利要求1和5至8中任一项所述的方法，或根据权利要求2至8中任一项所述使用的重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白和/或P2Y
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抑制剂，其中该P2Y
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抑制剂选自由以下组成的列表：替卡格雷、氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷和坎格雷洛。10.根据权利要求9所述的方法，或根据权利要求9所述使用的重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白和/或P2Y
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抑制剂，其中该P2Y
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抑制剂为替卡格雷。11.根据权利要求1和5至10中任一项所述的方法，或根据权利要求2至10中任一项所述使用的重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白和/或P2Y
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抑制剂，其中该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白是可溶性CD39L3蛋白，其包含与SEQ ID NO：1的位置49
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485至少80％相同的氨基酸序列。12.根据权利要求11所述的方法，或根据权利要求11所述使用的重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白和/或P2Y
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抑制剂，其中与具有在SEQ ID NO：1的位置49
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485中列出的氨基酸序列的参考CD39L3蛋白相比，该重组腺苷三磷酸双磷酸酶蛋白包含一个或多个修饰，其中该修饰产生与该参考腺苷三磷酸双磷酸酶相比增强的ADP酶活性，或者其中所述修饰产生与该
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：